白介素-7抑制淋巴细胞凋亡、削弱免疫抑制、改善败血症鼠的存活

来宝网 2012/8/11点击1361次

败血症，也称为全身炎症反应综合征，是一种可威胁生命的症状，它是由微生物感染后的失控性免疫反应而引起。¹这种反应可能导致严重的组织损伤、低血压，以及器官功能障碍或衰竭。败血反应涉及到先天性和适应性免疫系统，并存在两个不同的阶段：初期的高炎症阶段及之后的免疫麻痹阶段。尽管大部分患者都能度过过量细胞因子产生的高炎症阶段，但随后的免疫麻痹，因原发感染或继发感染的无法消除，常导致死亡。²在试验性败血症动物模型和人类败血症患者中，T 和B 淋巴细胞的凋亡去除被认为是导致免疫麻痹的重要机制。^3-7为支持这一假说，几个研究小组已证明抗凋亡剂（如caspase 抑制剂和Bcl-2 的过表达）能抑制淋巴细胞凋亡，并改善败血症小鼠模型的存活。^8-11

抗凋亡细胞因子如IL-7 能促进淋巴细胞增殖和功能，目前正作为败血症的潜在治疗药物而研究。^2,12IL-7 是I 型细胞因子，属于常见细胞因子受体链（c）家族。它在CD4+ 和CD8+ T 细胞、B 细胞和T 细胞的发育、存活、增殖和/ 或激活中扮演了重要的角色。^13,14此外，它通过上调抗凋亡Bcl-2、Bcl-xL 和Mcl-1蛋白而抑制了细胞因子缺失诱导的T 淋巴细胞凋亡。14,15 这些活性表明，IL-7 如其他抗凋亡剂一样，或许能够抑制败血症的免疫麻痹阶段。

Unsinger 等的最新研究为IL-7 如何影响败血病反应提供了更多线索。¹⁵利用临床相关的败血症小鼠模型（小鼠经盲肠结扎穿孔术（CLP）而人为诱导腹腔腹膜炎和菌血症），作者证明IL-7的注射抑制了胸腺细胞、脾和肠系膜淋巴结中CD4+ 和CD8+ T 细胞亚群的脓毒症诱导的细胞凋亡。这部分归因于Bcl-2 表达的增加，IL-7 治疗后在CD4+和CD8+ T 细胞中检测到这种增加。此外，IL-7 阻止了败血症诱导的促凋亡Bim、Bmf 和Puma 基因的表达。更重要的是，IL-7 治疗不仅抑制了淋巴细胞凋亡，还改善了CLP 手术后两个不同鼠品系的整体存活率。为了鉴定IL-7 改善败血症结果的潜在机制，他们还研究了IL-7 对促和抗炎症细胞因子生成的作用。尽管IL-7 不影响败血症小鼠中所检测到的TNF-α、IL-6 或IL-10 水平，但它确实重建了脾脏中IFN- 的生成。IFN- 生成的降低是败血症的一个标志，它在致死性上起了重要作用，这可能是由于对入侵微生物的抵抗力下降，巨噬细胞激活减少，以及迟发性超敏反应（DTH）的丧失。¹⁶IL-7 的注射重塑了败血症小鼠所缺乏的IFN- 依赖的DTH 反应。¹⁵此外，它增强了这些动物的CD4+ 和CD8+ T 细胞中白细胞粘附标志物LFA-1 和VLA-4 的表达，表明它可能改善了感染部位的白细胞招募。综上，这些结果表明，IL-7 能够防止一些导致败血症免疫麻痹的免疫缺陷，而对高炎症反应的严重程度却无影响。

参考文献

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