BioMice百奥动物自主开发了相关小鼠模型，助力GPR75相关药物研发

代谢综合征是一系列相关疾病的总称，这些疾病常常与发病率、死亡率以及经济负担有关。虽然有多种治疗方案可供选择，但仍需理解该病理并找到新的靶点。数据表明，GPR75是一个令人兴奋的靶点，已显示出极高的药物潜力。GPR75在代谢综合征相关疾病如肥胖、血脂异常、糖尿病、心脑血管疾病等中的表达和信号转导途径的新研究发现，GPR75可能成为代谢综合征相关疾病的新靶点。[1]

21年7月，Regeneron在Science期刊上发表文章表明，通过对来自英国、美国和墨西哥的60多万个外显子组进行测序，评估罕见基因突变与体重指数(BMI)相关性，发现了16种罕见的编码变异体：CALCR、MC////4R、GIPR、GPR151和GPR75等，其中GPR75对防治肥胖的作用大。[2]

根据现有数据，抑制GPR75可能对包括脑血管性疾患、心血管性疾患、癌症和肥胖等多种器官系统和路径产生益处。十字符号表示GPR75拮抗剂抑制。[1]

为了进一步探索GPR75在防治肥胖方面的作用，BioMice百奥动物自主开发了相关小鼠模型：B-Gpr75 KO mice及B-hGPR75 mice，助力GPR75相关药物研发，力求掌握控制体重的基因密码。

部分数据展示

mRNA表达分析

RT-PCR分析野生型C57BL/6小鼠和B-hGPR75小鼠GPR75基因表达的种属特异性。野生型C57BL/6小鼠脑组织中可检测到小鼠GPR75 mRNA，野生型C57BL/6小鼠和纯合B-hGPR75小鼠脑组织中可检测到GPR75 mRNA，测序并确认纯合B-hGPR75小鼠的替换区域为人类GPR75序列。

RT-qPCR分析B-hGPR75小鼠GPR75基因表达的种属特异性。高脂饮食(HFD)诱导后，脑组织GPR75 mRNA的表达与标准饮食(Chow)小鼠相比有降低的趋势，但差异不显著。

小鼠高脂饮食期体重增加和代谢表型

雄性B-hGPR75小鼠高脂饮食期间体重增加与代谢表型的关系。(A)在为期10周的高脂饮食(HFD)诱导期间，每两周体重增加一次。(B)高脂饮食诱导后空腹血糖的变化。(C) 10周高脂饮食诱导结束时的葡萄糖耐量测试结果。(D)IPGTT曲线下面积(AUC)。(E)10周高脂饮食诱导结束时的胰岛素耐量测试结果。(F)ITT曲线下面积(AUC)。结果以均数±SEM表示。缩写:ns，无统计学意义; *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001, ****P < 0.0001。

C57BL/6小鼠和纯合B-hGPR75小鼠在体重增长和代谢表型上无差异。

高脂饮食对小鼠血生化的影响

血生化检测。收集雄性C57BL/6小鼠、纯合B-hGPR75小鼠和纯合B-Gpr75 KO小鼠(n=8)血清，分析ALT和AST水平，各组间ALT和AST水平无显著差异。高脂饮食后，TC水平显著升高，除纯合B-Gpr75 KO小鼠外，其他各组TG/////水平无显著差异。数值以平均值±SEM表示。缩写:ns，无统计学意义; *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001, ****P < 0.0001。

高脂饮食对小鼠体脂含量及肝脏系数的影响

高脂饮食对B-hGPR75小鼠体脂含量及肝脏系数的影响。雄性C57BL/6小鼠、B-hGPR75小鼠和B-Gpr75 KO小鼠(n=8)高脂诱导10周后，称重附睾脂肪组织、腹股沟脂肪组织和肝脏。高脂诱导后C57BL/6小鼠和B-hGPR75小鼠的脂肪重量显著高于Chow组。B-Gpr75小鼠高脂诱导后，上述指标均无显著差异。数值以平均值±SEM表示。缩写:ns，无统计学意义; *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001, ****P < 0.0001。

肥胖相关靶点列表

参考资料

[1] Murtaza B, Asghar F, Patoli D. GPR75: An exciting new target in metabolic syndrome and related disorders. Biochimie. 2022 Apr;195:19-26.

[2] Parsa Akbari et al., Sequencing of 640,000 exomes identifies GPR75 variants associated with protection from obesity.Science373,eabf8683(2021).