修饰性PEG，活性基团修饰PEG，修饰性聚乙二醇

修饰性PEG，活性基团修饰PEG，修饰性聚乙二醇

修饰性PEG及应用

修饰性PEG又叫修饰性聚乙二醇，是经过化学修饰基团或者生物活性基团修饰的PEG。在药物开发研究中，为了增加蛋白或多肽药物在体内半衰期，降低免疫原性，同时增加药物的水溶性，将活化的聚乙二醇通过化学方法偶联到蛋白、多肽、小分子有机药物和脂质体上。药物经PEG修饰后，往往会具有以下优点：

1、更长的半衰期

2、较低的最大血药浓度

3、血药浓度波动较小

4、较少的酶降解作用

5、较少的免疫原性及抗原性

6、较小的毒性

7、更好的溶解性

8、用药频率减少

9、提高病人的依从性，提高生活质量，降低治疗费用

10、脂质体对肿瘤有更强的被动靶向作用。

上海西宝生物科技有限公司

电话：021-502729 75-76-77-78-79-81-82

修饰性PEG研究及应用进展

1、对蛋白质类药物修饰的研究及应用进展

蛋白质类药物主要包括细胞因子、酶、抗体、激素等一些具有特殊功能的蛋白质。由于天然或重组的未经任何修饰的蛋白质类药物具有半衰期短、有一定的免疫原性、溶解度低、毒副作用大等缺点，从而减弱了其临床效果。PEG修饰蛋白质药物可以延长药物的半衰期、降低免疫原性，同时最大限度地保留其生物活性。作为治疗药物，经过聚乙二醇(PEG)修饰的蛋白质比未修饰的蛋白质更有效。PEG对蛋白药物修饰途径主要有氨基修饰（包括N端氨基的酰化修饰、赖氨酸侧链氨基的酰化修饰、N端氨基的烷基化修饰）、羧基修饰、巯基修饰，还有其它如控制pH实现SC-mPEG选择性修饰蛋白质中的组氨酸侧链的咪唑基团和用谷氨酰胺转氨酶将mPEG-NH2转移到蛋白质的谷氨酰胺侧链上，实现对谷氨酰胺的选择性修饰，其中主要是对N末端或赖氨酸侧链氨基进行酰化修饰。

目前，国内外对PEG修饰蛋白质类药物的研究主要集中于腺苷脱氨酶、天冬酰胺酶、干扰素、粒细胞集落刺激因子、白细胞介素、肿瘤坏死因子、超氧化物歧化酶、水蛭素、尿激酶、血红蛋白、单克隆抗体等。其中腺苷脱氨酶、天冬酰胺酶、粒细胞集落刺激因子、以及两种亚型A干扰素的PEG修饰物已获美国食品和药物管理局(FDA)批准上市，更有40多个药物正在进行临床研究。

PEG还可以对蚓激酶、SOD、木瓜凝乳蛋白酶、G-CSF、pal酶、A蛋白、B蛋白、蛋白质半胱氨酸等进行修饰。

2、肽类化合物PEG修饰的研究进展

肽类化合物PEG修饰的研究晚于蛋白质的相关研究，近年来也取得了一些进展，如畦降钙素、表皮生长因子的PEG修饰产物的半衰期和生物活性显著高于原型药物。尤其是肽类化合物在聚乙二醇定点修饰方面较蛋白质更易于实现。

在肽类化合物的PEG修饰研究中应用最普遍的是mPEG，先在mPEG的末端引入羧基、氨基或其它活性基团，或者制备经mPEG修饰的氨基酸衍生物，再利用固相或液相法将其偶联到肽序列中去，实现对多肽的N端，C端及某些氨基酸侧链的聚乙二醇化修饰。

3、PEG修饰脂质体

脂质体是目前转运各种药物进入细胞的最有效的载体之一,这些药物可以是化学合成药、天然提取物、蛋白质、多肽和基因药物。普通免疫脂质体由于在血液中的循环半衰期短，易于被清除，限制了其发展。PEG修饰的长循环脂质体，增加了脂质体的血液循环时间，不但能够逃避网状内皮系统的捕获，还能提高脂质体的被动靶向性。已经被广泛用于脂质体药物制剂。

弱碱性药物阿霉素、长春新碱、米托蒽醌和环丙沙星等都可以应用pH梯度法载入脂质体内，包封率几乎达到100％，并且载药量远远大于临床需要的浓度。制备的聚乙二醇脂质体药物粒径可控。

PEG修饰后的阿霉素脂质体较原型药物相比：降低了心脏毒性，增强了病人的耐受性，在体内发挥控释和靶向药物的作用，已批准用于治疗Kaposi's肉瘤和早期的卵巢癌。

4、PEG修饰有机小分子药物

很多小分子药物，目前以抗肿瘤药物为多，采用PEG修饰技术，聚乙二醇支载小分子，可以把它的许多优良性质也随之转移到结合物中，使该聚合物具有优异的生物相容性，在体内能溶于组织液中，能被机体迅速排出体外而不产生任何毒副作用。

采用PEG修饰技术的小分子药物主要有：紫杉醇、喜树碱、阿霉素、阿糖胞昔、鬼臼毒素等。很多抗肿瘤药物通过高分子量PEG修饰，能够达到肿瘤组织的被动靶向给药。PEG修饰途径主要是将PEG与这些小分子药物上的-OH，-NH2，-COOH相偶联，如待修饰的小分子药物不具备这些功能基团，可通过化学方法引入。

PEG修饰的喜树碱已进入Ⅰ期临床试验，适当的PEG修饰后的紫杉醇较修饰前有更好的治疗效果、溶解性、选择性和半衰期。

5、其它他应用

PEG修饰亲和配体和辅因子在含水的两相分配系统中应用，用于生物大分子和细胞的纯化和分析。

PEG修饰糖类可作为新的药物材料、药物载体。

寡核苷酸PEG化可以增加溶解度，增加对核酸酶的抵抗和细胞膜穿透性。

生物材料PEG化可以减少血栓形成，降低蛋白质和细胞黏附性。

产品特点及技术优势

1、提供多种官能团修饰，性能好，纯度高，产品分子量为500-80,000，产品聚合分散度（PDI）小于1.05（市场通用为1.60）；

2、生产工艺简化，杂质低，品质稳定；

3、批量生产，成本可控；

4、可提供800多种产品规格；。

5、其他特殊规格可提供定制。

【修饰性PEG的修饰基团】：
氨基（-Amine）-NH2，氨甲基-CH2-NH2，马来酰亚胺-Mal，羧基-COOH,巯基（-Thiol）-SH，丙醛-ALD，琥珀酰亚胺碳酸酯-SC，琥珀酰亚胺乙酸酯-SCM，琥珀酰亚胺丙酸酯-SPA，琥珀酰亚胺琥珀酸酯-SS，琥珀酰亚胺-NHS，二硫吡啶基-OPSS，丙酸基-CH2CH2COOH，醛基-CHO，正吡啶二硫基-S-S-Pyridine，巯酯基-VS，丙烯酸基-Acrylate，丙烯酸基-AC，叠氮基-Azide，生物素基-Biotin，环氧基-EP，荧光素基-Fluorescein，戊二酸基-GA，酰肼基-Hydrazide，炔基-Alkyne，对硝基苯碳酸酯基-NPC，异氰酸基-NCO，邻二硫吡啶基-OPSS，硅烷基-Silane，-SVA，BOC-，羧甲基-CM，Fmoc-NH-。

相关产品介绍

1、 单官能团PEG系列（mPEG-R）

R：-C H2NH2；-COOH；-CH2CH2COOH；-EPMAL；-SC；Biotin

-PPMAL；-SPA；-OCOOPhNO2；-CHO；-VS；-S-S-Pyridine；-Thiol

-Alkyne；-Azide；-Epoxide；-Hydrazide；-NCO；-NPC；-OPSS；SG；-Silane；-VS

2、 异双官能团PEG系列 （R1-PEG-R2）

R1：H-；NH2-；COOH-；MAL-；ACLT-；Biotin-；Gluc-；Gala-；AC-；BOC-；NH-；DSPE-；Fluorescein-；OPSS-；Thiol-；ACRL-；FMOC-NH-；

R2：-NH2；-CH2NH2；-CH2CH2CH2NH2；-COOH；-CH2CH2COOH；-CHO；-CH(OEt)2；-NHS；-MAL；SCM；-SC；-Biotin；-Acid；-CM；-SVA；-VA；-Silane；

3、 同双官能团PEG系列（R-PEG-R）

Tosylate；VA；

4、 多臂支链PEG系列（PEGn-R(n=2、3、4)）

R：-TS；-NP；-GS2；-MAL（C2、C5）；-ALD；-PA；CA；-COO-NHS;-CH2CH2CH2-NHCO-(CH2)3-COO-NHS

5、 Lysine Branched PEGs

X：-O-NHS; -NH-CH2CH2-CHO; -NH(CH2)2-NHCO-(CH2)-maleimide

6、Forked PEGs

 X：-CH2CH2-NHCO-(CH2)3-COO-NHS; -CH2 CH2NH2;--CH2CH2-NHCO-(CH2)2-maleimide

7、Released PEGs (mPEG-(CH2)n-Y-linker-X)

X：-TS；

Y：-COO-C6H5-;-COO-C6H3(CH3)2

8、多臂PEG系列(PEG-X)n （n=3、4、6、8）

X：-CO-CH2CH2-COO-NHS; -CO-CH2CH2CH2-COO-NHS; -CH2CH2CH2CH2-COO-NHS; -CH2CH2CH2NH2; -CH2CH2NH2; -CH2CH2SH; -(CH2)3-NHCO-CH2CH2-Maleimide; -COO-phenyl-NO2

9、共聚物系列

A-b-PEG         A：PS；PI；PAN；PCL；PMMA；PPO；PGLY；PECH

mPEG-b-A     A：PS；PI；PAN；PCL；PMMA；PPO；PGLY；PECH

A-b-PEG-b-A A：PHB； PHB/V；PCL；PLA

R1-(PEG-b-A)-R2  A：PS；PI；PAN；PCL；PMMA；PPO；PGLY；PECH   R1：Br；R2：OH

R1-(A-b-PEG)-R2  A：PHB；PHB/V；PCL；PLA；PPO；PGLY；PECH     R1：Br；R2：OH

R-(PEG-b-A-b-PEG)-R A：PPO；PGLY；PECH   R：OH 

(PEG-b-A)-R  A：PS；PI  R：OH

R-(PEG-b-A-b-PEG)     A：PS；PI R：OH

A-b-(PEG)2   A：PS；PI

【常见的定制合成系列功能团修饰性PEG衍生物】：
1.mPEG (单甲氧基醚PEG)(monomethoxypoly(ethylene glycol)) 或者mPEO (monomethoxypoly(ethylene oxide))
CH3O-(CH2CH2O)n-CH2CH2OH
能够合成二醇含量很低的mPEG, 其含量<5%，分子量分布在1.04~1.1之间。
合成所需时间：约2周
2.mPEG-NH2(mPEG-胺基) mPEG-amide
CH3O-(CH2CH2O)n-CH2CH2-NH2
CH3O-(CH2CH2O)n-CH2CH2CH2-NH2
带有伯胺端基的mPEG是一种非常有用的功能化高分子。在mPEG上的胺端基，对于酰化试剂的活性比羟基高，因此，它们很容易进行还原氨基化反应。应用胺基的反应活性，我们可以很方便的通过生成稳定的化学键(如酰胺键，氨基甲酸酯键，脲键和仲胺键), 把另一些分子和其连接。此化合物的纯度近似于90%。它们可用于：
制备带有生物活性化合物的配体； 多肽合成时的载体；
制备高分子接枝物和PEG涂层；
制备PEG糖蛋白配体；
合成所需时间：约2个周 俞小姐 13817370083 QQ：2457655304
3. mPEG-SS (mPEG-琥珀酰亚胺琥珀酸酯)( mPEG-succinimidyl succinate)
mPEG-SS是较早使用带活性基团的PEG，它的反应活性较高，但是由于和PEG主链连接的是酯键，因此，在强碱或强酸条件下，酯键易断裂水解，使活性基团的含量下降。该产品的含量>95%。
合成所需时间：约2个周
4. mPEG-SC(mPEG-琥珀酰亚胺碳酸酯)( mPEG-succinimidyl carbonate)
mPEG-SC是目前最常用的带活性基团的PEG衍生物，它和蛋白偶合生成的氨基甲酸酯键比酯键要稳定，现广泛用于与药物的偶联反应中。其纯度>95%.
合成所需时间：约2个周
5. mPEG2-NHS(mPEG2-N-羟基琥珀酰亚胺酯) (mPEG2- N-hydroxysuccinimde)
通过把mPEG偶联到赖氨酸上得到含有羧基的双臂mPEG2-COOH, 然后再与NHS活化后得到双臂mPEG琥珀酰亚胺酯（mPEG2-NHS）。mPEG2-NHS具有许多优点，其产物的支化结构会产生较大的分子体积，这样它们就不大可能渗透到蛋白质空间位阻大的区域。在和蛋白偶联后，不需要太多的偶联点便可使偶联产物保留PEG所具有的特点。mPEG2试剂尽管其水解速率及与小分子的反应速率比大多数NHS活性酯快，但与蛋白质的反应速率却要慢一些。这是由于其较大的空间位阻的缘故，因此适当延长和蛋白质的反应时间是必要的。该产品的纯度>95%。
合成所需时间：约2个月。俞小姐 13817370083 QQ：2457655304
6. mPEG-SPA(mPEG-琥珀酰亚胺丙酸酸酯) ( mPEG-succinimidyl propionate)
PEG羧酸的NHS活性酯是最常用来与蛋白质偶合的PEG衍生物。它能与蛋白质上的赖氨酸的胺端基反应生成稳定的酰胺键。mPEG-SPA主链中不含有酯键，因此稳定性较高，其在PH等于8的水溶液中的半衰期为16.5分钟，大大高于mPEG-SS的9.6分钟。mPEG-SPA的纯度约为95％。
合成所需时间：约4个周
7. mPEG-ALD (mPEG-丙醛) ( mPEG-aldehyde)
在硼氢化钠存在下，带醛基的PEG会和伯胺发生还原氨化反应。醛基和其它的亲电活性基团不同，它只和胺基反应。虽然醛基的反应活性比NHS活性酯低，但是它具有反应条件温和(pH 6-9.5，6~24小时)，易于使PEG和蛋白质或其它材料的表面连接。因此，在较低的pH下，mPEG-ALD会对蛋白质的N端进行选择性反应。其连接的稳定性（通过还原反应形成仲胺）对于制备固定化酶是极其重要的。用这种方式改性的蛋白质，可以保留氨基和蛋白在溶剂中的带电性，这对于保持蛋白质的构造和活性是非常重要的。通过氨基酸分析方法对蛋白质水解物中的赖氨酸进行定量分析，可以很方便地对这些偶合产物进行表征。mPEG-ALD是蛋白质N端PEG化的通用试剂。其纯度大约为80%。
8. mPEG-MAL(mPEG-马来酰亚胺) ( mPEG- maleimide)
马来酰亚胺和巯基的偶合是蛋白和多肽偶联中的一个非常有用的反应。这个反应很特别，即使在其它功能基存在下，它也可以在温和的条件下进行。作为有活性端基的聚合物，mPEG-MAL已被用来合成具有确定结构和生物活性的PEG-蛋白质偶合物。mPEG-MAL也常用作聚合物试剂来选择性诱捕含巯基的多肽。产物的纯度约为80%。 合成所需时间：3周。俞小姐 13817370083 QQ：2457655304
9. HO-PEG-COOH(a-羟基-w-羧基聚乙二醇) (α-hydroxyl-PEG-ω- carboxyl)合成所需时间：2个月
10. mPEG-b-PS (聚乙二醇和聚苯乙烯的嵌段共聚物) (mPEG-block- polystyrene)；合成所需时间：3周
11. mPEG-b-PI(聚乙二醇和聚异戊二烯的嵌段共聚物) (mPEG-block- polyisoprene)；合成所需时间：3周
12. mPEG-b-PAN(聚乙二醇和聚丙烯腈的嵌段共聚物) (mPEG-block- polyacrylonitrile)；合成所需时间：3周
13. mPEG-b-PCL(聚乙二醇和聚ε-己内酯的嵌段共聚物) (mPEG-block- poly(ε-caprolactone))；合成所需时间：1周
14. mPEG-b-PMMA(聚乙二醇和聚甲基丙烯酸甲酯的嵌段共聚物) (mPEG-block- poly(methyl methacrylate))；合成所需时间：3周
15. PEG (双羟基PEG)HO-(CH2CH2O)n-CH2CH2OH (分子量分布<1.15)各种分子量均能提供；合成所需时间：约2周
16. HO-PEG-NH2(α-羟基-ω-氨基聚乙二醇) (α-hydroxyl-PEG-ω- amide)；合成所需时间：约3个周
17.mPEG-羧基（mPEG-carboxyl），各种分子量的产品，其纯度>95%。
18.mPEG-腈基 (mPEG- cyan)各种分子量的产品，其纯度>95%。
19. mPEG3-COOH 和mPEG3-NHS；合成所需时间：２个月。
20. 三臂PEG以及四臂PEG（端基均为羟基）各种分子量；合成所需时间：3个周。
21.超支化的聚丙三醇hPG (hyperbranched poly(glycerol).
各种分子量的超支化PG.. 合成所需时间：3个周。

更多产品信息，欢迎咨询：

上海西宝生物科技有限公司

电话：021-502729 75/76/77/78

传真：021-50272982

E-mail: trade@cxbio.com lifesci9@cxbio.com

MSN:lifesci9@cxbio.com

Http: //www.seebio.cn

地址：上海市张江高科技园区毕升路299弄11#502