药物与药理学的发展史

远古时代人们为了生存从生活经验中得知某些天然物质可以治疗疾病与伤痛，这是药物的源始。这些实践经验有不少流传至今，例如饮酒止痛、大黄导泻、楝实祛虫、柳皮退热等。以后在宗教迷信与邪恶斗争及封建君王寻求享乐与长寿中药物也有所发展。但更多的是将民间医药实践经验的累积和流传集成本草，这在我国及埃及、希腊、印度等均有记载，例如在公元一世纪前后我国的《神农本草经》及埃及的《埃伯斯医药籍》（Ebers’Papyrus）等。明朝李时珍的《本草纲目》（1596）在药物发展史上有巨大贡献，是我国传统医学的经典著作，全书共52卷，约190万字，收载药物1892种，插图1160帧，药方11000余条，是现今研究中药的必读书籍，在国际上有七种文字译本流传。在西欧文艺复兴时期（十四世纪开始）后，人们的思维开始摆脱宗教束缚，认为事各有因，只要客观观察都可以认识。瑞士医生Paracelsus（1493-1541）批判了古希腊医生Galen恶液质唯心学说，结束了医学史上1500余年的黑暗时代。
   后来英国解剖学家W.Harvey （1578-1657）发现了血液循环，开创了实验药理学新纪元。意大利生理学家F.Fontana （1720-1805）通过动物实验对千余种药物进行了毒性测试，得出了天然药物都有其活性成分，选择作用于机体某个部位而引起典型反应的客观结论。这一结论以后为德国化学家F.W.Serturner(1783-1841)首先从罂粟中分离提纯吗啡所证实。18世纪后期英国工业革命开始，不仅促进了工业生产也带动了自然科学的发展。其中有机化学的发展为药理学提供了物质基础，从植物药中不断提纯其活性成分，得到纯度较高的药物，如依米丁、奎宁、士的宁、可卡因等。以后还开始了人工合成新药，如德国微生物学家P.Ehrlich从近千种有机砷化合物中筛选出治疗梅毒有效的新胂凡纳明(914)。药理学作为独立的学科应从德国R.Buchheim(1820-1879)算起,他建立了第一个药理实验室,写出第一本药理教科书,也是世界上第一位药理学教授。其学生O.Schmiedeberg(1838-1921)继续发展了实验药理学，开始研究药物的作用部位，被称为器官药理学。受体原是英国生理学家J.N.Langley(1852-1925)提出的药物作用学说，现已被证实是许多特异性药物作用的关键机制此后药理学得到飞跃发展，第二次世界大战结束后出现了许多前所未有的药理新领域及新药，如抗生素、抗癌药、抗精神病药、抗高血压药、抗组胺药、抗肾上腺素药等。近年来药动学的发展使临床用药从单凭经验发展为科学计算，并促进了生物药学的发展。药效学方面逐渐向微观世界深入，阐明了许多药物作用的分子机制也促进了分子生物学本身的发展。展望今后，药理学将针对疾病的根本原因，发展病因特异性药物治疗，那时将能进一步收到药到病除的效果。 
基因药理学是一门新兴的科学，它是随着基因的发展，受体学说的发展而发展起来的学科，也算是一门边缘科学。在临床上常常可以发现，同样的药物和剂量，对A病人有效，对B病人无效，对C病人可能有副作用。而在药理学上，一般的报告是某种药物作用于某个受体，从而有某种药理作用，有某种治疗效果。这二者的差异，或者说病人之间的个体差异，需要由基因来解释，这就是基因药理学要解决的问题，基因药理学的基本观点是病人对同一药物的不同反应是由于他们之间不同的基因造成的。
基因药理学对今后药物的开发和临床应用是一场革命，从这里能派生出各种诊断剂，治疗药物，不同治疗剂量的规格，不同的剂型等。
首先，诊断剂生产商会开发更多的诊断剂试剂盒，用于诊断病人的基因情况。当然，目前，诊断剂只是于诊断疾病，但今后用于诊断基因的诊断剂一定会有更加广阔的广场。这类基因可以称为药物响应基因。
另一个商业机会是由基因的确定来进行药物目标市场的确定。它的临床意义是很大的。医生可以由此确定如何正确地对各别的病人使用药物，从而能使用最佳的剂量，既达到治疗的最好效果，又避免了不必要的副作用。有很多由于毒副作用被枪毙的化合物，用这一方法，说不定能起死回生，一个典型的例子是诺华公司开发的精神分裂症治疗药物氯氮平，这旨第一个非典型性抗精神病药物，目前仍然是这一类中最有效的药物之一，但其应用由于它的副作用而受到限制，有1%的病人用药后，会产生致死的粒细胞缺乏症。故而，氯氮平只限于其他药物用后无效的场合。如果有粒细胞缺乏症药物响应基因存在，并有了基因试剂盒，则这1%的病人将不会用氯氮平，其他99%的病人则可以用它作为一线药物使用。
在药物开发阶段，用基因药理学可以加快临床开发的速度缩短临床开发的时间。在I基临床试验阶段，企业就可以积累药物响应基因，并用临床试验的结果进行核对，随着基因药理学技术的发展，到Ⅲ期临床试验阶段时,就可以知道哪些病人适合用本品,哪些不适应.从适合的百分比可以知道该化合物开发的意义.如果适合率接近100%,它的适应性就很好,如果是50%,就要考虑其开发的意义了.这样可以及早决定是否加强开发力度,或停止开发.由于新药的开发比例是4000-5000:1,一个新药的研究开发费用为5亿美元,这样的举措可以节约大量的开发费用。
再一个可能性就是,随着高技术分子生物学的发展,药物响应基因有可能由于基因治疗:
药物响应基困可以分为3类.
(1)与药物代谢有关的肝酶,如细胞色素P450(CYP酶),这类酶大家比较了解.
(2)与疾病有关的基因,也就是说,只有病人才有的基困,实际上,这类基因并不是发病时才有,其实,不时都在生长,早期诊断对治疗的意义是不言而喻的.
(3)与疾病和代谢都无关的基因,其实就是个体的特殊基因,它们往往是遗传的居多,1%对氯氮平有粒细胞缺乏症反应的病人基因就属于这一类.
很多企业致力于CYP酶,以进入基因药理学领域.已知的CYP酶约有200种,数量远低于上市的药物.英国Sheffield大学的Geoff Trucker教授在过去20年一直已有此类酶，他认为不久的将来，医生就有可能先检查病人CYP遗传基因，再开入方。2D6酶和很多作用于中枢神经系统的药物的代谢有关，虽然基过程很复杂，但病人可以大体分成2D6良性和不良代谢者。副作用较严惩者，往往是不康代谢者，药物在肝中没有代谢成不活性代谢物，直接进入血液，使药物的血浆浓度很高，引起低温、惊劂、肾衰等。
不但小的生物技术公司进入了该领域，越来越多的大型制药企业也宣布进入了该领域，从1997年7月起，先后有：亚培公司Genset公司签订4300万美元研究合同。史克公司和Incyte制药公司成立合资企业Diadexus，开发基困药理学诊断试剂盒，Genaissance公司从美国政府得到250万美元资助，有5个该领域的课题。Arris公司和Sequana公司合并成立AxyS公司，致力于基因药理学领域。Parke-Davis公司出900万美元，使用Genzyme Molecular Oncology公司的基困技术，也是用于该领域的，葛兰素威康公司子公司Affymetrix公司和惠普公司开发新的基因药理学遗传试剂盒.Zeneca公司成立新的基困药理学试验中心。Millennium制药公司成立子公司Millennium 预测药物公司，基困药理学是2项技术平台之一。Eurona药品公司1998年2月用800万美元成立基困药理学模型系统和基困测试。Chiroscience公司1998年3月成立子公司Rapigene公司，几乎完全致力于基困药理学技术。