与诱导多能干细胞一起成功

十年以前，美国政府授予了一系列与胚胎干细胞有关的专利权，据称它们为胚胎干细胞领域带来了永久性的改变。其中，威斯康星校友研究基金会(WARF)被授予了三项涵盖甚广的专利权，它们都与一种分离人类胚胎干细胞的方法有关，系由威斯康星大学麦迪逊分校的James Thomson 发明。这些专利，有效地覆盖了所有的胚胎干细胞品系，不论它们是谁培育的、也不论它们是如何产生的，那时候，就有许多批评家认为，它们有效地给胚胎干细胞领域设置了一种人为的门槛。事实上，只有一家公司――位于加州门洛帕克市的美国杰龙公司（Geron Corp）得到了美国食品药品管理局的批准，有权在临床上对他们的胚胎干细胞衍生产品进行试验。位于加州拉荷亚市的Scripps研究所再生医学研究中心的主任Jeanne Loring曾创办了基于胚胎干细胞的生物技术公司Arcos BioScience公司(现已倒闭)。他说，那些研究胚胎干细胞的公司“目前正在如履薄冰，处境非常不好”。

在一种被称为诱导多能干细胞(iPSCs)的重新编程胚胎样干细胞的领域中，情况却不是如此的，这种细胞的制备需通过应用病毒、质粒、转座子或者其它重新编程因子，使成熟的细胞类型或者其它的特定细胞类型的发育钟发生逆转。位于麻省波士顿市的Nixon Peabody律师事务所的专利律师David Resnick说，现在，“钟摆已经摆到了这样的位置：专利部门已经给大多数的生物学和化学过程授予了非常狭义的专利权属范围。目前，要获得一项宽泛的专利权是相当困难的。”这意味着，没有哪家公司可以像WARF基金会在胚胎干细胞领域获得的垄断那样，单独获得对诱导多能干细胞事实上的垄断。

在2008年中，在世界范围已经发表的相关专利中，有20多项与诱导多能干细胞直接相关，另外50项左右则与诱导多能干细胞的培养方法有关、或者与其它重新编程细胞的间接使用有关，其中近一半是在美国国内发表的。Resnick指出，从那时起，还有非常多的相关专利申请在增加。

诱导多能干细胞还可以量身定制以满足特定的疾病、种族或者其它的遗传学特征，而且这些细胞并不一定要求是胚胎细胞――后者一直备受人们的关注。同时，所有的科学研究提示，较之胚胎干细胞，诱导多能干细胞产业在商业化方面更为硕果累累。M. William Lensch是哈佛医学院波士顿儿童医院的一位研究诱导多能干细胞的资深科学家，他说：“在这个领域，由于有许多种不同的方法可以得到诱导多能干细胞，众多的公司正在如雨后春笋般不断涌现，他们彼此竞争，但是有朝一日人们会走到一起来的。当这样的一天来临的时候，谁能够得到最好的结果、并且最快最便宜，谁就能得到人们的追随，关于这一点――哪家公司将收获最大的回报，谁都可以发挥自己的想象力。”但是，首先，他们必须克服每个人都在面对的障碍，作为一个年轻的领域，人们都努力将其在一个广阔的空间中加以定义。

诱导的收益

John Walker是iZumi Bio公司的首席执行官，这是一家位于南旧金山市的生物技术公司，它主要着眼于研究使用源自病人的重新编程皮肤细胞来筛选新的药物化合物，用来治疗神经退行性疾病，比如脊髓性肌萎缩、肌萎缩性脊髓侧索硬化和帕金森氏病，他说：“对诱导多能干细胞的最初申请也是最好的，它实实在在地改变了药物发现的范例。它复制了一套在体系统，以用于你的药物发现系统。这是真正崭新的生物学——它把病人放在了药物发现过程的最前端。”

iZumi公司是两家风险投资企业在德国化学巨人拜耳公司的一家日本子公司――Bayer Yakuhin公司的三个专利基础上，于2007年成立的。除了这些专利之外，iZumi 正在进行其战略扩张，其中包括与京都大学的山中伸弥教授的非独家合作，目标是开发新的方法来获得高质量的诱导多能干细胞品系；还有与旧金山加州大学的Gladstone研究所的合作，主要进行心血管疾病治疗学的研发。在今后五年内，该公司预期有两种化合物进入临床试验。

位于威斯康星州的细胞动力学国际公司（CDI）是由Thomson和另外两位来自威斯康星大学麦迪逊分校的科学家于2005年共同创立的，它所瞄准的却是另外一个完全不同的市场。最近，该公司向一些经过精挑细选的大型制药公司销售由胚胎干细胞衍生的心脏细胞，以用于药物筛选和预测性的毒理学试验；但是，在获得了WARF基金会的专利许可、并集成了它们本公司的专利的基础上，CDI公司正在迅速转向销售基于诱导多能干细胞的技术。Chris Kendrick-Parker是CDI公司的首席商务运营官，他在一份电子邮件中说：过去，这项技术在只使用胚胎干细胞的情况下只能提供一种产品、而且困难重重，“现在，我们可以提供个体生物学、疾病模型、回溯性分析和种族多样性，并把它们整合成为一种投资组合。”

业界的每个公司都承认，他们的最终目标是将诱导多能干细胞移植入病人体内以进行临床治疗。然而，来自麻省坎布里奇市Whitehead研究所的诱导多能干细胞研究领域的顶级科学家Rudolf Jaenisch则认为：“移植疗法还有漫长的路要走。但是，对一些细胞类型来说，尤其是血细胞、骨髓和产胰岛素细胞，这条路却可能是一条捷径。” Steven Munevar是一家生命科学研发和商业化公司――Munevar伙伴公司的总裁兼CEO，他在一封电子邮件中说：“即便如此，那些掌握了核心科技、能实现诱导多能干细胞用途和应用的公司应该很好地将他们的支持和资助用于这些令人激动的细胞类型上，来实现它们未来潜在的临床应用。”

“从某种意义上来说，这也是一种西部淘金活动。每家公司都在竞赛着开发他们各自的技术，不久以后，这个行当终究会分出个三六九等来的。”   ——David Resnick

但是，业内的几家供应商，却是乐于只做这项新技术的业务引擎（供应商）。几家大型的生物学供应商，包括英杰公司和赛默飞世尔公司，目前正在提供各种用来量体裁衣地进行细胞再编程研究的“试剂盒”。更多特定产品的供应商也正在参与到诱导多能干细胞的竞赛中来。例如，位于麻省坎布里奇市的非盈利质粒供应商Addgene公司，仅仅在过去三年中，就已经为约一千个实验室配送了超过六千个重新编程载体。Addgene公司的执行总经理Melina Fan说：“我们的工作是向他们提供有关材料，这些材料已成为了他们的一部分。”

Enal Razvi是Select Biosciences公司的一位生物技术分析师，这是一家位于英国的、跟踪生命科学市场发展趋势的公司，他说：“这个领域正处于一种竞争的时代。投资者们都在试图投入少量的资金、寻求较大领域内的利润，谁都想在诱导多能干细胞成为一种主流产品的时候，在谈判桌上掌握发言权。”其结果是，一些小型的生物技术公司正在从学术研究人员那里敛财般地、俯拾皆是地获取知识产权，同时，还对他们自己的内部方法进行修正、并申请专利权，以期早日占领积极主动的位置。

诱导多能干细胞的知识产权问题

位于圣地亚哥的Fate Therapeutics公司成立于2007年下半年，现在已经引进了Jaenisch和Scripps研究所的Sheng Ding成为其科学领军人物。2009年四月，该公司宣布了与Stemgent公司的合伙事宜，后者是一家干细胞试剂公司，在波士顿和圣地亚哥两地设立了两个总部，专门向生物技术公司和制药公司提供诱导多能干细胞技术和诱导多能干细胞衍生的成熟细胞，用于毒理学检测和初步的药物筛选。公司的总裁兼CEO Paul Grayson说，目前，Fate公司处于一种“具有可持续性但不具有盈利性”的状态，但是在三至七年中，他希望能将公司的第一个治疗药靶推向市场，它很可能与血液系统疾病有关。

Resnick的客户包括波士顿儿童医院、麻省总医院和哈佛干细胞研究所，他说：“在某种意义上来说，这也是一种西部淘金活动。每家公司都在竞争开发他们的技术，不久以后，这个行当终究会分出个三六九等来。”位于加州的伯克利法律、商业和经济学研究中心的执行主任Ken Taymor警告说：但是，目前，在技术进步的非显而易见性方面，还没有来自美国专利署的清楚指南的情况下，它可能“造成一些阻碍最后的商业化应用的因素”，“这个领域还太过年轻了，也构成了其危险之所在。”

Taymo主张，任何公司都应拥有一份“商务计划，它并不完全依赖于专利的独创性。”他说，通过建立多方合伙机制，任何一个专利带来的损失都不可能打倒这些公司中的任何一个。 Munevar补充说，这也是一种完美的商业战略，“多管齐下、同时考虑多种应用战略，可以提供源源不断的近期收入流，并支持未来的活动：譬如治疗学的研究。”

Loring呼吁各个诱导多能干细胞公司组成一种“专利池”，这是一种可以通过共享知识产权来节省专利权人和被授权人的时间和资金的经营战略。她解释说，这种战略在软件业中早就行之有效了，并且“我认为它对诱导多能干细胞来说，也是切实可行的。”事实上，这一主意已经在加州再生医学研究所和其他地方的一些会议上受到有些人批评。Loring说，“尽管这些公司还未解开所有的谜底，那些公司的黎明正在来到。”

各家生物技术公司现在认识到了，知识产权只能将他们带到目前这么一种状态。CDI公司的Kendrick-Parker说：“真正重要且与众不同的，将是如何向我们的客户提供高质量的产品以满足他们的需要。” Fate公司的Grayson认为：诱导多能干细胞能否盈利，将不仅仅取决于是否拥有新专利，他说：“还是经验及其各种要素的整合，最好的公司将来自于最好的技术。”

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