免疫细胞乙酰化调控新机制

来自中科院上海生命科学院/上海交通大学医学院健康科学研究所的研究人员发现了酪氨酸蛋白激酶Btk转录调节的新机制：组蛋白乙酰转移酶p300介导的组蛋白乙酰化正调，而组蛋白去乙酰化酶1介导的组蛋白去乙酰化负调Btk转录及表达。这些结果拓展了对Btk调节及其功能的认识，并有益于对相关疾病的研究。

这一研究成果公布在美国免疫学会会刊《免疫学杂志》(Journal of Immunology)上，领导这一研究的是上海交通大学医学院上海市免疫研究所研究员孙健博士，其早年毕业于遵义医学院，曾发现并鉴定了一种新的系统性红斑狼疮单基因缺失小鼠模型---转录因子Aiolos基因敲除小鼠。

酪氨酸蛋白激酶Btk在B细胞受体信号传导中起重要作用。Btk基因突变导致人与小鼠发生免疫缺陷。该项研究揭示了Btk转录调节的新机制—组蛋白乙酰转移酶p300介导的组蛋白乙酰化正调，而组蛋白去乙酰化酶1介导的组蛋白去乙酰化负调Btk转录及表达。同时，该研究发现Btk蛋白可以发生乙酰化修饰，Btk蛋白的乙酰化可通过蛋白激酶Lyn影响Btk蛋白磷酸化。这些结果拓展了对Btk调节及其功能的认识，并有益于对相关疾病的研究。

蛋白乙酰化由乙酰转移酶和去乙酰化酶动态调节。进一步的研究发现体内与体外B细胞激活有意义的诱导细胞内乙酰转移酶活性增加，但是去乙酰化酶活性并不降低，这一结果揭示了B细胞激活诱导的(组蛋白和非组蛋白)乙酰化是如何调节的。这一结果亦有助于研究其他免疫细胞(如T细胞)激活的乙酰化调节。

此外，这项研究还报道了组蛋白去乙酰化酶抑制剂TSA诱导Btk mRNA降解。有趣的是，TSA的这一作用并非通过抑制组蛋白去乙酰化酶活性。TSA被广泛地应用于基础及临床研究。已知TSA可导致许多(2-10%)基因的mRNA水平降低，但通常认为TSA是通过对组蛋白去乙酰化酶活性的抑制起作用的。
 

作者简介：

孙健博士

博士，研究员，博士生导师，教授
中科院上海生命科学研究院健康科学研究所B细胞与自身抗体研究组组长
地址：重庆南路225号5号楼103室
电话：021-63852729
Email: jsun@sibs.ac.cn

学习经历
1979-1984 遵义医学院医学学士
1987-1990 重庆医科大学医学硕士
1992-1995 上海第二医科大学医学博士

工作简历
1984-1987 遵义地区医院住院医师；遵义卫校助教
1990-1992 贵阳医学院主治医师
1995-1997 复旦大学生命科学院博士后
1997-1999 上海大学生命科学院分子细胞生物实验室
1999-2002 瑞士巴塞尔FMI生物医学研究所博士后
2002-2002 美国Scripps研究所免疫系研究助理
2002-至今 中国科学院上海生命科学院/上海交通大学医学院健康科学研究所研究员，课题组长
2002-至今 上海交通大学医学院上海市免疫研究所副研究员，研究员

荣誊(证书,称号,会员)
中国免疫学会会员，美国免疫学会会员

主要成果

发现并鉴定了一种新的系统性红斑狼疮单基因缺失小鼠模型---转录因子Aiolos基因敲除小鼠(参见J Immunol 2003;170:1699-1706; http://www.fmi.ch/downloads/news/FMI_News_1_03_edited.pdf)。这些结果提示转录因子Aiolos可能是部分人类系统性红斑狼疮疾病的候选致病基因，目前正在研究红斑狼疮病人中Aiolos基因的表达与变异；
发现在骨髓前B细胞向未成熟B细胞发育过程中起决定性作用的基因，这一过程绝对需要转录因子Aiolos或转录共激活因子OBF-1的功能(参见J Immunol 2003;170:1699-1706; Nat Rev Immunol 2005;5:497-508)。
证实转录共激活因子OBF-1在小鼠自身抗体产生中发挥关键作用，缺失OBF-1能完全预防自身免疫及红斑狼疮的发生(参见J Immunol 2003;170:1699-1706; J Autoimmun 2007;29:87-96)，已申请欧洲、美国和中国专利。
发现组蛋白去乙酰化酶1(HDAC1)通过激活3´-IgH增强子调节IgH基因转录(参见BBRC 2005;330:204-209)。
明确了B细胞应答在血吸虫感染早期的肉芽肿形成中起重要作用，发现血吸虫感染严重破坏淋巴滤泡结构，从而揭示了一种血吸虫与宿主新的相互作用(参见PLoS ONE 2008; 5 Mar)。

近期代表论文：
(1) P. Wu, Z. Wang, M. Cheng, L. Zhou, J. Sun*, “Development of Highly Enantioselective New Lewis Basic N-Formamide Organocatalysts for Hydrosilylation of Imines with an Unprecedented Substrate Profile”, Tetrahedron 2008, 64, 11304-11312.
(2) C. Wang, X. Wu, L. Zhou, J. Sun*, “A Highly Enantioselective Organocatalytic Method for Reduction of Aromatic N-Alkyl Ketimines”, Chem. Eur. J. 2008, 14, 8789-8792.
(3) D. Pei, Y. Zhang. S. Wei, M. Wang, J. Sun*, “Rationally-Designed S-Chiral Bissulfinamides as Highly Enantioselective Organocatalysts for Reduction of Ketimines”, Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 619-623.
(4) L. Zhou, Z. Wang, S. Wei, J. Sun*, “Evolution of Chiral Lewis Basic N-Formamide as Highly Effective Organocatalyst for Asymmetric Reduction of Both Ketones and Ketimines with an Unprecedented Substrate Scope”, Chem. Commun.2007, (28), 2977 - 2979.
(5) Z. Wang, S. Wei, C. Wang, J. Sun*, “Enantioselective Hydrosilylation of Ketimines Catalyzed by Lewis Basic C2-Symmetric Chiral Tetraamide”, Tetrahedron: Asymmetry 2007, 18, 705-709.

原文检索：

Lysine Acetylation Regulates Bruton's Tyrosine Kinase in B Cell Activation.

Bruton's tyrosine kinase (Btk) is essential for BCR signal transduction and has diverse functions in B cells. Although Btk has been extensively studied, the role of lysine acetylation in Btk regulation has not been reported. In this study, we show that BCR cross-linking induces histone lysine acetylation at the Btk promoter, correlating with marked recruitment of histone acetyltransferase E1A-associated 300-kDa protein (p300) to the locus. These effects enhance Btk promoter activity and increase the expression of Btk mRNA and protein. Consistent with these results, activated B cells display increased p300 expression and total histone acetyltransferase activity in vitro and in vivo, resulting in global histone acetylation. Interestingly, we found that BCR signaling induces Btk lysine acetylation mediated by p300. Moreover, lysine acetylation of Btk promotes its phosphorylation. Together, our results indicate a novel regulatory mechanism for Btk transcription and reveal a previously unrecognized posttranslational modification of the Btk protein and its association with phosphorylation in B cell activation.