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中国蛋白组学向何处去?

北京泽汇商贸有限公司2023年12月12日 9:56 点击:752

01 当前中国蛋白组学格局如何?

第一,中国还没有一家蛋白组学上市公司。

欧美二级市场有几家蛋白组学上市公司,包括Quanterix、Olink、SomaLogic、Seer。国内A股还没有一家蛋白组学公司,最接近的是杭州景杰生物。根据其招股书,景杰成立于2011年,2023年初刚刚过会创业板,目前还在排队中。

同时也可以看到,中国蛋白组学目前营收以质谱服务为主,跟国外Olink、Quanterix等公司通过售卖试剂盒和自动化设备有很大区别。

第二,中国市场上的蛋白组学公司,处于混沌状态,没有产业链分工。

今天的自称蛋白组学的公司,大致两个来源:一是传统存在的质谱服务商,强于服务和渠道,二是新兴的生物科技公司,强于技术和产品。本来这两类公司应该是处于产业链上下游的关系:生物科技公司给服务商提供产品。

但由于中国蛋白组学市场处于早期萌芽阶段,出于各种原因,这两类公司目前基本都自己既做服务,又做产品。

第三,中国蛋白组学市场格局,以质谱路线占据主导地位。

这跟欧美蛋白组学以亲和试剂占主导地位形成明显差异。欧美蛋白组学市场,以Olink和SomaLogic为代表的亲和试剂路线占主导地位,大多数蛋白组大队列都是用这两家公司的产品开展的,以至于质谱蛋白组行业大牛,德国马普所Matthias Mann教授都写文章感慨:亲和试剂远比质谱要贵,为啥大队列都用亲和试剂呢?


质谱仪对于蛋白组学,就如同测序仪对于基因组学。但是蛋白组学大队列竟然质谱都不占上风,其中的原因,值得所有质谱蛋白组学人反思。


02 蛋白组学限速因素还有什么?

蛋白组学最大的一个应用场景就是多重蛋白生物标志物发现,基于多重蛋白标志物,可以开发疾病早筛、诊断、临床病人分层、伴随诊断、用药指导等诸多应用。但多重蛋白标志物发现是第一位。蛋白标志物发现有一个“倒三角”框架,分为三个阶段。

第一阶段:未知蛋白标志物筛选 (biomarker discovery)。这个阶段目的就是从样本中发展潜在的蛋白质标志物,常用的方法是不需要标记的非靶向质谱蛋白组学 (DIA)。特点是要在尽可能多的样本中(1000个以上)尽可能地筛选更多的蛋白(比如5000种)。

第二阶段:标志物验证(biomarker validation)。第一阶段可能从5000个蛋白里面筛选到50个潜在蛋白标志物,就需要在第二阶段进一步验证。常用的方法是基于有标记的靶向质谱法(PRM)或者基于抗体的免疫分析法(immunoassay)。通常第二阶段得到验证的蛋白标志物能用于科学研究,但是想进一步成为临床指标,则需要到第三阶段。

第三阶段:临床标志物验证(clinical biomarker validation)。这个阶段通常需要多个中心的样本来验证蛋白标志物的可靠性、稳定性、标准化流程。常用的方法包括基于标记的靶向质谱法(SRM)或者基于抗体的免疫法(如化学发光)。

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如上文所述,质谱仪对于蛋白组学,就如同测序仪对于基因组学。但目前蛋白组学没有被大规模应用,主要是长期以来三个要素的不到位而导致的,即:高通量、标准化、低成本。

要素一:高通量。质谱的通量一直是一个被长期诟病的大难题。在2023年6月份之前,蛋白组学样本都需要耗费一个小时的质谱时间,无论是用布鲁克的高端版质谱仪Tims TOF Pro2和赛默飞的Orbitrap 480。一台价值800万的高分辨质谱仪一天只能跑20个样本,低通量的问题同时带来了高成本。假设一年一台能跑300例样本,每年折旧200万,则平摊到每例样本的费用就超过300元。

但是质谱通量的问题随着今年6月份赛默飞发布最新款的Orbitrap Astral而被解决了。Astral一台一年能够处理2万个样本,未来3年,中国市场上会有100台Astral,每年能处理的样本量超过200万个。

未来3年,全球将会有超过1000台Astral装机量,每年能处理的样本超过2000万个。即便有全球20家药企和英国样本库加持,Olink在全球也不过做了100万个样本。随着Astral的快速普及,质谱能满足市场上任何想做的大队列样本。

同时,每个样本大概产生4个Gb的蛋白组学数据,未来每年将有可能产生8000万个Gb的蛋白质数据。在如此浩瀚的蛋白大数据面前,将产生非常丰富的蛋白组学的大模型。类似于DeepMind这样的公司将层出不穷。

要素二:标准化。质谱蛋白组学被人长期诟病的第二个问题就是前处理流程麻烦,难以自动化标准化。随着实验室自动化行业的发展,以及新冠带来的自动化的认知普及,目前这个问题已经得到解决。国外行业巨头包括哈Hamilton、Tecan都推出了自己的蛋白组学前处理工作站,但目前价格还是太贵,没有得到很好的市场普及。国内自动化工作站产品的面世,前处理标准化正在得到普及。

要素三:低成本。基因组学的发展,也是伴随着二代测序成本的断崖式下降而发展起来的。根据美国国家卫生研究院(NIH)公布的数据,2007年人类全基因组测序的成本是100万美元,到2020年这个成本降低到1000美元,到现在已经接近1000人民币。

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从中心法则来讲,蛋白质组的确可以做很多基因组做不到的事情。但是蛋白组学行业的发展,也必须要跟基因组一样实现成本的快速下降。2023年的今天,蛋白组学的成本还是相对比较高。


拿芝加哥大学质谱蛋白组学平台的对外服务报价来举例,对工业客户,常规的DIA蛋白组分析就需要378美元/例,用TiO2富集的全磷酸化蛋白组收费是535美元/例,如果是酪氨酸磷酸化修饰蛋白组,则费用达到了惊人的1417.5美元/例。

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数据来源:Rates | Proteomics Platform (uchicago.edu)

对于组学来说,没有几百个样本,很难做出非常令人信服的数据。这样高的成本,对于大多数研究机构和企业研发,都是一笔需要仔细考量的支出。

有没有一种可能,通过技术创新,让蛋白组成本进一步降低,使得蛋白组成为一个不由分说的选项,默认就要去做的选项?这需要全行业的参与者来共同努力实现。


03 中国蛋白组学向何处去?

预测未来永远都是一个自找打脸的事情麦肯锡和中金的行业精英们也从来没有预测准确过。但有些行业趋势,又似乎已经非常明显。

第一,中国蛋白组学产业链分工会更加明细。

未来5年,中国蛋白组学公司将会迅速分化。一部分企业将会专注做上游工具(试剂、设备、软件),一部分企业将会专注做中游服务(服务商),还有一部分企业将会专注做下游应用(诊断、制药)。没有核心技术的、想做大而全的蛋白组学公司将被市场出清。

未来5年,形势依旧不容乐观。每一家蛋白组学公司,必须要想清楚自己在产业链的定位是什么?自己团队最大的优势在哪里?如何做大自己的优势,选择在哪里建设自己的护城河,是每家公司需要考量的决定生死的第一要素。

第二,质谱蛋白组大队列将井喷式激增。

随着质谱蛋白组三要素(高通量、标准化、低成本)同时得到满足,基于质谱的蛋白组大样本队列将呈现井喷式发展。1000例、2000例、3000例的大队列将成为常规,1万人甚至10万人的质谱蛋白组大队列将会涌现。

在今年的中国蛋白组学大会上,国家蛋白质科学中心就宣布,未来10年,国家将在蛋白组学上投入330亿人民币。这足以媲美任何一个欧美大科学项目。

第三,中国蛋白组学公司将会出海竞逐海外市场。

中国企业在基因组学上吃过的亏,在蛋白组学上会长一智。基因组学快速发展的时候,中国生命科学行业尚在襁褓之中,从来都是欧美企业跑到中国来销售产品,中国企业只有接受他们定价的份。

现在蛋白组学发展的时候,中国整个基础领域(物理、化学、材料、自动化)已经发展起来,硬科技实力比20年前大幅增强。优质的中国蛋白组学公司,尤其掌握核心技术的上游产品,将有机会抢占海外市场。同时,海外客户更高的产品要求、更好的付费意愿和付费能力,也能反过来要求中国企业打磨更优质的产品、培养更优秀的团队。

第四,围绕基因蛋白组的AI for Omics将成为热点。

未来5年,随着海量蛋白组数据的积累,结合过去积累的基因组数据,以基因组-蛋白组为中心的多组学将成为创新的热点,AI for Omics将成为生物大数据新的研究范式。届时,基于多组学的大模型将出现,行业将诞生类似DeepMind这样的公司,配合强大的算力和优异的算法来整合海量多组学数据,把现在在各个高校实验室里面的技术带入到现实应用场景中来,就如当年的蛋白质结构预测工具AlphaFold。


(来源: 北京泽汇商贸有限公司


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