抗癌热点——CAR-T | MedChemExpress

2017年8月，首个CAR-T疗法 tisagenlecleucel（Kymriah） 被FDA批准用于治疗复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病的25岁以下患者。在这项批准之后两个月，第二款CAR-T疗法 axicabtagene ciloleucel（Yescarta） 也获得了批准，应用于大B细胞淋巴瘤患者，标志着这项于20世纪80年代在美国兴起的抗癌疗法，终于在2017年站稳了脚跟。

广义的免疫疗法，包括免疫检测点阻断剂药物和免疫细胞疗法。前者例如这两年特别火热的 PD-1 阻断剂，目前在临床上已经获得巨大成功。而后者的研究持续了数十年，2016年将百度推上风口浪尖的魏则西事件中涉及到的 DC-CIK 疗法也是其中之一，上述通过 FDA 批准的 CAR-T 疗法则已是第四代的细胞免疫疗法，为癌症患者们带来了新的希望。

如上图所示，CAR-T 疗法是从抽取患者血液开始的。医疗人员对血液中分离出来的T细胞进行遗传修饰，使得T细胞开始编码嵌合抗原受体（CAR），以便识别出带有 CD19表面抗原的癌细胞，在被送回患者体内之后引导T细胞对其进行攻击。临床数据表明，tisagenlecleucel（Kymriah）对患者的缓解率为82.5％，axicabtagene ciloleucel（Yescarta）的缓解率也高达72%——毫无疑问，CAR-T 疗法具有突破性的意义。

然而，CD19 抗原通常位于B细胞，一方面限制了 CAR-T 疗法的适应症（目前主要应对白血病及淋巴瘤患者），另一方面也杀死了健康的B细胞，降低免疫系统对传染性病原体的应答能力。同时，经过修饰的T细胞会在体内过度刺激免疫系统，释放更多的免疫因子，可能导致一些严重的自身免疫并发症。相对于免疫检测点阻断剂，CAR-T 细胞的毒性发作更为迅速，但效果单一，更可预测。

针对 CAR-T 疗法的弊端，科研人员们正在寻找多种途径来解决这些问题，例如：探索 CAR 的不同结构，使其更加高效；通过使 CAR-T 细胞识别两种肿瘤抗原（串联或双重抗原CAR）来增加 CAR-T 细胞的特异性；或者试图用一个“开/关”的方法将它们嵌入到一个小分子中，以控制它们的反应。

2018年1月22日，制药巨头新基医药/赛尔基因(Celgene)宣布以单股 87 美元，共约90亿美元的价格收购 CAR-T 疗法领军公司朱诺医疗(Juno Therapeutics)，使后者股价盘前涨幅高达27%。至此，又一制药巨头入场免疫疗法，CAR-T 的“竞演场”上烽烟又起。目前，CAR-T 细胞疗法存在着巨大的潜力，也不乏强力的挑战，我们正处在一个激动人心的癌症研究时代，在这个时代，我们对免疫系统的认知，搭配快速扩大的基因工程工具，将给人类带来更多的可能。

参考文献：

[1] CAR T cells — what have we learnt? Nature Reviews Clinical Oncology 15, 1 (2018)

[2] Explaining the hype: CAR T-cells (https://www.signalsblog.ca/explaining-the-hype-car-t-cells/)

[3] Celgene reaches $9bn agreement to buy Juno (http://www.pmlive.com/pharma_news/celgene_reaches_$9bn_agreement_to_buy_juno_1218292)