PEG修饰

PEG修饰是一个使多肽或蛋白质在治疗或生物技术方面的效力得以提高的重要过程。当PEG以适当的方式连接在蛋白质或多肽上时，它能改变许多的特征，而主要的生物活性功能，如酶活性或特异结合位点，可以保留下来。

PEG修饰通过如下几种途径改善药物的性能。首先，PEG连接在蛋白质或多肽的表面上，提高了它的分子大小，并且它还能携带大量的水分子，一种PEG-蛋白质因而增大了5～10倍。其次，PEG修饰使得以前不溶的蛋白质不仅容易溶解，而且具有高度移动性。此外，PEG修饰可以减少肾脏对药物的滤过作用，降低它的致热原性，还可以减少蛋白酶对其的消解，通过保护分子免受人体免疫系统的攻击来改善了它的输送。同时，因为它逃避了人体防御机构，因而在作用部位停留的时间就长得多，并使局部药物浓度增高。

PEG修饰GLP-1的意义

GLP-1是一种30个氨基酸长度的肽类激素。通常情况下，这种长度的肽类激素口服无效，需要注射或其他适合肽类药物的给药方式（如，肺部或颊内给药）与胰高血糖素相似，GLP-1易形成原纤维，因此十分难溶于水。最近有许多文献报道GLP-1难于形成混合物，难于形成药物。GLP-1的药动学性质更加大了这一难题。二肽酶IV迅速降解GLP-1，其产物不仅没有活性，还可以充当GLP-1受体的拮抗剂，产生相反的作用。同时，肾小球对GLP-1的滤过十分迅速。由于以上原因，GLP-1在人体中的半衰期十分短，静脉注射只有1.5分钟，皮下注射有1.5小时，都不适合用作药物。针对以上不足，对GLP-1的修饰成为了研究的热点。现在正处于临床中的Novo Nordisk A/S公司开发的GLP-1都经过了脂肪酸修饰，活力保持良好，半衰期可达12小时以上，完全可以做到每日给药一到两次。采用PEG修饰，不仅可达到同样的效果，而且可以避免专利纠纷，且PEG修饰的技术更为成熟，修饰物的原料更易获得。

另外，从技术上讲，Lys是大多数PEG修饰选择的位点，有许多类型的PEG可选择。GLP-1具有两个Lys，且均处于非活力部位，因此为修饰提供了很大的灵活性。

PEG化学

多肽的修饰项目包括PEG大小的确定，活化类型的确定，以及活化PEG的获取；多肽的获取；多肽修饰位点的确定，活性基团的保护，连接反应条件的控制，以及产品的表征。还包括多肽修饰物的活性测定和半衰期测定。

反应位点的初步确定

对于多肽，依反应类型分为对巯基、氨基等基团的反应，和对羧基的反应。反应中作为亲核试剂的活性基团有（依活性大小）：巯基、alpha-氨基、epsilon-氨基、羧酸酯和羟基。这个顺序不是绝对的，还和pH等其他因素有关。巯基在蛋白质中含量很少，而且经常和活性中心有关，不适合作为PEG结合的位点。而羧酸酯活性不高，故氨基是PEG修饰的常用基团。但是也有例外的情况，如氨基对多肽的活性有很大的影响时，那就要选择羧基作为结合位点。所以究竟选择何种基团作为结合位点，要根据多肽的具体情况综合考虑。

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