【昂瑞医药CEO史跃年专访】探秘原发性卵巢癌治疗性疫苗临床IIb期突破性进展

第六届中国国际免疫治疗创新论坛（ITIC 2017）即将于今年7月1-2日于武汉中国光谷科技会展中心盛大召开。

今年的ITIC 大会主题为：聚焦分子及细胞药物免疫与联合治疗的研发进展。大会共两天，分为分子药物和细胞药物两大分会场。特邀了40多位国内外知名临床与科研专家学者、领先企业研发科学家，将解析国内外相关免疫治疗政策，分享国内外最新免疫治疗临床实例与数据，讨论各类免疫联合疗法的临床应用，分析国内外免疫治疗市场布局与竞争等。精彩内容不容你错过。

就在大会即将召开之际，ITIC 2017特邀演讲嘉宾——昂瑞医药OncoVent的共同创始人兼CEO史跃年博士接受了大会组委会的独家访谈。

ITIC 2017特邀演讲嘉宾

史跃年

第二代肿瘤免疫治疗公司昂瑞医药OncoVent

共同创始人&CEO

曾于纽约AlbertEinstein College of Medicine（爱因斯坦医学院）和Long Island Jewish Medical Center（长岛犹太医学中心）任副教授、教授，领导12项美国NIH，国防部（DOD）和美国癌症协会（ACS）的肿瘤研究项目，

2011年回国后，作为PI获得4项国家自然科学基金包括重点项目；2012年获得科技部十二五规划重大项目：恶性肿瘤诊断新技术和新方法研究

致力于推进卵巢癌和胰腺癌治疗型疫苗的全球临床试验及在中美的上市

协调运作全球商业资源开展商业合作

ITIC 2017：请您谈谈，原发性卵巢癌治疗性疫苗临床IIb期之所以取得了突破性进展，是因为突破了哪些技术瓶颈？

史跃年博士：以往的治疗型肿瘤疫苗失败的原因是多方面的：

1，其中最主要的原因是：疫苗针对的目标几乎都是抗原（antigen），而不是Neoantigen新抗原。新抗原与肿瘤细胞的原有抗原在结构上不同，相当于给肿瘤细胞加上一个“标签”，Neoantigen有可能会触发免疫反应，使原本已经与肿瘤抗原“和平共处”的APC重新识别肿瘤细胞，进而激活针对肿瘤抗原的特异性细胞免疫。

2，忽略了化疗的激活作用。化疗或放疗能够破坏肿瘤的微环境，导致包括肿瘤相关抗原以及损伤相关分子（damage-associatedmolecular）的释放，这些肿瘤微环境的变化也许能够导致多重免疫刺激功能，刺激先天免疫（innate immunity). 需要强调的是，对于肿瘤免疫治疗，特别是针对肿瘤的治疗型疫苗的开发，有些一线常规化疗药物可能是非常有效的“免疫佐剂”或免疫增强剂。

Oregovomab 在原发晚期卵巢癌国际多中心II期临床所获得的积极的临床结果，主要是基于以下几点突破（如下图所示）：

·         抗体疫苗技术：通过抗体和抗原结合，形成抗原-抗体复合物，使原有的抗原结构发生改变，来获得新抗原（Neoantigen）。我们的卵巢癌FDA IIb期临床试验已经获得积极的正面临床结果：抗CA125抗原的抗体疫苗Oregovomab，与卵巢癌一线化疗联合用药，能够明显提高病人的PFS和总体生存率（OS），而这个临床实验是在没有检测点抑制剂的参与下完成的。

·         我们的抗体疫苗Oregovomab是鼠源抗体（Xenotypic IgG1），这样与肿瘤抗原CA125结合所形成抗原-抗体复合物，形成的新抗原（Neoantigen）更加具有免疫源性。

·         与化疗的精准时间联合用药。临床前和临床数据已经表明，有些化疗可能部分是通过免疫刺激机制发挥作用，如蒽环类药物（anthracyclines）。化疗免疫学治疗的联合用药目前越来越受到重视。因为化疗会“处理” 肿瘤微环境, 有可能改变肿瘤表面抗原，这些有可能重新激活APC。

我们的技术突破是：抗体疫苗Oregovomab与卵巢癌的一线化疗药物SOC （Standard of Care) Cisplatin-Docetaxel的精准的联合用药：1）用SOC 处理(process) 肿瘤，使抗原CA25游离出来；2）Oregovomab单抗是一种高亲和力的单克隆抗体，能够与游离出的肿瘤抗原CA-125相结合；3)这个抗原－抗体复合物所形成的”Neoantigen”因含有鼠源抗体，更具有免疫源性，进而启动针对这个糖蛋白的级联瀑布式免疫反应。需要特别强调的是，目前已批的抗体药物全部是针对靶点的治疗型药物(Target-Therapeutic),如针对PD-1的Opdivo,治疗剂量一般在200-300mg/injection; 而我们的抗体Oregovomab 则是针对靶点（肿瘤抗原）的免疫疫苗(Target-Immunogenic),不是用来阻断靶点，而是使期成为新抗原，重新激活特意的针对肿瘤抗原的免疫；我们的给药剂量是2mg/injection, 比传统的抗体药物剂量低了一百多倍。

肿瘤疫苗 （mAb, 不是抗原)： 

针对特异肿瘤表面抗原的mAb

用一线化疗药物使肿瘤抗原流离出来(Immune enhancer)

mAb-抗原结合物形成“Neoantigen”

激活特异性针对肿瘤抗原的CTL

First line treatment 一线肿瘤免疫治疗药物

ITIC 2017: 肿瘤免疫治疗性疫苗有哪些独特的开发前景？同时又面临哪些技术和市场上的挑战？

史跃年博士：

1，1955年前医学界普遍认为，疫苗只做预防疾病用。随着免疫学研究的发展，人们发现疫苗兼有了预防与治疗双重作用，治疗性疫苗属于特异性主动免疫疗法。但过去的绝大部分治疗性疫苗（包括肿瘤和病毒）的临床几乎都是失败的，知道2010年，FDA批准了第一个前列腺癌的治疗性疫苗：Dendreon 公司的Provenge，但Provenge 是属于细胞治疗，在体外的细胞培养过程中，个体差异很大。

2，传统意义上的Neoantigen一般是指通过基因突变而产生的，肿瘤细胞突变 (mutation load) 越多，越容易产生新的抗原(Neoantigen)。但是通过基因突变产生的Neoantigen个体差异性很大，对于个体虽然属于精准医疗，但在一些特定条件下，太个性化的疫苗不太适合商业化。我们采用的抗体疫苗技术，选用的抗原一般是基于大量的基础生物学或临床医学验证的，如卵巢癌的CA125, 并没有考虑狭义的基因突变产生的新抗元，而是通过抗体和抗原结合，形成抗原-抗体复合物，来获得更加广义的新抗原（Neoantigen）。

3，特别值得一题的是：Provenge是针对前列腺癌的前列腺酸性磷酸酶（Prostatic Acid Phosphatase， PAP）这个抗原； 但是这个PAP抗原是在昆虫细胞SF9表达的，由于不同的蛋白糖基化，这种非人源化，使PAP可能成为新抗原（Neoantigen），这与我们的鼠源抗体疫苗有着机理上的相似之处。所以在肿瘤治疗性疫苗的技术开发中，非人源化（包括鼠源抗体，昆虫细胞的表达系统）并非“技术落后”，而恰恰因为非人源化，更容易打破肿瘤的免疫耐受(immune tolerance)。

ITIC 2017：您认为肿瘤治疗性疫苗要应用于临床还需要克服哪些困难，面临着哪些挑战？

史跃年博士：

1，针对原发的晚期已转移（FIGO stageIII/IV) 卵巢癌患者，我们已经取得了非常积极的随机对照多中心II期临床试验中期结果。

·         共有97例新确诊的存在转移的卵巢癌晚期病人入组，经安全评估有95位病人能够参与实验。疗效分析显示在化疗联合免疫治疗组病人的临床复发、无瘤生存率(PFS)和总生存率(OS)与单独应用化疗组之间存在明显的统计学差异。

·         安全性分析显示两组之间的不良事件、相关不良事件及严重不良事件的发生率没有明显差异。

本研究可能为Oregovomab单抗作为原发卵巢癌的一线用药提供了明确的路径。

2，这些中期结果进一步证实了我们抗体疫苗的临床意义：与一线化疗药联合用药，同时利用肿瘤抗原与特异性抗体结合所生成的新抗原“Neoantigen”进行的组合免疫疗法能使恶性肿瘤病人临床获益。我们也从这些阳性的中期结果受到了极大的鼓舞，所以我们将尝试以逐步增加的组合方式继续进行更多的临床研究：

·         已经完成复发性卵巢癌I/II期临床研究首例患者的招募工作。该项研究旨在评价Oregovomab和Nivolumab联合用药的治疗效果。Oregovomab是针对肿瘤抗原CA125的单克隆抗体疫苗，Nivolumab是BMS公司研发的抗PD1单克隆抗体药物。该临床试验正在新加坡国家癌症中心（NCCS）进行，Tira Tan博士为项目负责人。临床数据显示Oregovomab可以提高免疫系统识别癌症靶点的能力。我们相信Oregovomab和Nivolumab联合应用可以增强免疫活性，产生协同作用，引起高效的肿瘤免疫响应。继而增强肿瘤的控制。这将是Oregovomab首次与检测点抑制剂联合用药，是一项对复发性卵巢癌有治疗潜力的临床试验。

·         我们将继续探索Oregovomab在复发卵巢癌各阶段的治疗潜力，这包括在美国即将开始的临床试验是与TLR3激动剂Hiltonol?联合用药，以期能够更加完全的发挥这种组合疗法的应用潜力。

3，我们在开发免疫联合治疗策略所面临的挑战：

·         需要更深入的理解传统疗法以及免疫疗法对患者免疫系统的影响；

·         需要通过确定更精准的剂量和顺序，优化联合疗法的有效性、毒性和耐受性——时间和剂量的精准医疗。

治疗性疫苗是集疫苗的有效性、靶向药物的特异性、使用方便、治疗次数少、用药剂量低等特点于一体的新制品，通过调节人体免疫应答，为治疗持续性感染疾病及肿瘤、自身免疫等疾病提供新途径，继抗体药之后，已成为全球生物医药产业的一个新战略制高点。深圳昂瑞生物医药技术有限公司（OncoVent）是一家处于中晚期药品研发临床阶段的生物制药公司，专注于开发恶性肿瘤的免疫治疗药物。昂瑞的技术平台包括开发：1）针对肿瘤表面特异抗原的单克隆抗体的治疗型肿瘤疫苗，如针对CA125、MUC1、PSA和HER2/neu的IgG及IgE单克隆抗体肿瘤疫苗；2）肿瘤抗体疫苗与一线化疗药物的“精准”联合用药；3）肿瘤疫苗与Checkpoint抑制剂(PD-1、PDL-1)的联合治疗，增加肿瘤免疫治疗的临床疗效；特别是针对Checkpoint抑制剂不敏感的“冷”肿瘤。

史跃年博士近期也将在ITIC 2017 大会上带来精彩的研发进展报告，演讲的题目为：新一代肿瘤免疫治疗--原发性卵巢癌治疗型疫苗（抗体）国际临床IIb期的突破性进展。

更为精彩的内容分享，见第六届中国国际免疫治疗创新论坛（ITIC 2017）， 40多位重磅演讲嘉宾带来精彩分享：1）第二、三代免疫治疗分子药物和细胞药物的开发前沿进展；2）小分子、单抗、双抗、疫苗等免疫治疗药物的开发成果和难点；3）除了肿瘤、其他疾病领域还有哪些免疫治疗的突破；等等前沿政策+热点趋势+企业领先案例！

参与名额有限，联系组委会报名抢占宝贵的一席吧!

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