内毒素的发现与起源（一）

细菌内毒素的研究已有200多年历史，最早的相关研究起始于对腐烂动物的观察。

18世纪Albrecht von Haller（1708~1777）将从腐烂鱼或肉中提取的腐烂液体经静脉注射到动物体内，发现能引起动物发热和其他疾病症状，而新鲜鱼或肉的提取物不引起发热反应。当时认为，食物在降解和腐烂过程中产生了能致热和致病的毒性物质。

早在19世纪，人们就试图鉴别这种腐烂毒素，Ernst von Bergmann（1836~1906）将这种毒素命名为Sepsin。应该说，Dane Peter L.Panum是第一位系统地、科学地研究这种毒素的科学家。在1874年，他发表论文明确指出：①这种腐烂毒素是不挥发的，不是一种简单的腐烂或发酵组织的终末产物，也不是活的微生物，这种毒素可能来源微生物；②毒素耐热，不是一种酶；③可溶于水，不溶于纯乙醇；④腐烂液体内的蛋白样物质本身无毒性，但能将毒素吸收到表面，毒性成分至少能部分从沉淀物中洗脱；⑤注射12mg浓缩物就足够引起高热，致犬死亡。根据我们现在对内毒素的认识，实际上，Panum的研究结果已经涉及到内毒素。因此，可以说，他是最早描述内毒素特性的研究者。

由于这种毒素最主要的表现是引起发热，在19世纪，大多数人将其称为致热物质（pyrogenic material）或致热原（pyrogen）。

首次提出“致热物质”的是Theodor Billroth（一位外科教授），他在1862年发表的论文中描述道：致热物质不仅存在于腐烂液体和新鲜脓液内，也存在于干的腐烂物和干的脓液内。Sir John Burdon-Sanderson（1828~1905，英国生理和病理学家）在1896年进一步将“致热物质”称为“致热原”，并在Panum和von Beugmann研究的基础上，Burdon-Sanderson至少获得了部分纯化的致热原，首次提出了致热物质的来源问题：即内源性（致热原存在于血液或组织液内）和外源性（来自微生物）两方面。

19世纪末20世纪初，人们才明确认识到，感染是由微生物所致。在这以前，地方性或流行性发生的疾病，如瘟疫和霍乱被认为是毒气（miasma）所致，认为这种毒气来源于土壤或土壤下的一种不可见的挥发性物质，被称为“坏气（badair）”，这就是“瘴气（malaria）”一词的起源。因此，当时认为，这种感染的传播不是从人传到人，而是通过环境因素，如毒气。另一方面，医生们很清楚地观察到一些疾病，如梅毒，是从人传到人，而不是通过坏的空气。因此，早期认为感染的发生有两个途径：即毒气和接触传染（contagion）。

Louis Pasteur（1822~1895）首次明确证实，感染性疾病是由微生物引起的。他认为这些微生物存在于空气的尘埃中，可到处传递，侵入到伤口内，并在伤口繁殖，引起感染。Billroth虽认为感染是由细菌引起的，但认为细菌本身存在于宿主健康组织内，在受到炎症刺激时，细菌被激活而繁殖，即提出“内源性腐败理论”。德国细菌学家Edwin Klebs（肠道细菌Klebsiella就是以他的名字命名的）认为，引起感染的细菌来源于外界、细菌可以侵入到健康而又受到刺激的组织内，并在感染发生过程中产生致热物质。丹麦医生Hans-Christian Gram（1853~1939）于1884年发明了一种至今仍被广泛采用的染色技术，即革兰染色法（Gramstain）。利用该方法可将所有细菌分为两类：革兰阳性菌（Gram-positive bacteria）和革兰阴性菌（Gram-negative bacteria）。

随着感染由微生物所致的认识日益明确，致热原来源的研究也由腐烂组织转移到微生物。Gustave Roussy（1874~1948）首次从细菌中分离到两种物质：一种引起低热，称为frigorigenine.另一种引起高热，称为pyretogenine。他认为这些物质位于细菌内，受到酶的溶解作用后被释放出来。Ludwig Brieger随后发现，伤寒杆菌也能产生一种毒性物质，即伤寒毒素（typhotoxin）。“毒素（toxin）”一词正是Brieger首次提出的。随后，人们在其他杆菌的培养物中都分离出一种高分子量蛋白样毒性物质，为无菌白色粉末，被称为toxalbumin。进一步研究发现，许多致病细菌都产生毒性物质，这些毒性物质能引起致死性反应。由于当时分离的毒素都显示蛋白样特性，曾一度认为所有的细菌毒素都是蛋白质。

来源：《细菌内毒素的基础与临床》，作者：蒋建新，如有侵权，请联系删除，谢谢！