路人丙：我回国做创新药了

关注创新药研发的朋友，可能有很多人都听说过美中药源“路人丙”或者读过他写的文章。作为新药研发领域的“时事评论专家”，路人丙撰写的文章不仅在内容上博大精深，做到了信息知识的融会贯通，在写作风格上也做到幽默风趣通俗易懂，在医药圈打造出了独有的IP。

例如，渤健的Aβ单抗Aduhelm获得FDA加速批准上市，路人丙发布了题为《饮鸠止渴：FDA批准Aduhelm》的犀利评论文章，直指FDA的这一审评决定将带来极大的负面影响；辉瑞收购Trillium一事，一篇题为《别吃我？辉瑞22.6亿吃掉Trillium》的文章，以诙谐的标题、专业的靶点及项目前景分析在一众报道中脱颖而出；针对安进首个KRAS药物获批上市，又以《太公钓鱼后：首创Kras抑制剂上市》一文，深入浅出地解释了KRAS在新药研发中的地位如同数学中的哥德巴赫猜想……这些兼具信息广度与深度的文章，不仅提供了当下最热门的医药新闻，更是以独特的视角，解读了这些新闻背后潜藏的意义，让人受益良多。

路人丙，真名赵红宇，1992年从北医（药物化学专业）毕业后，在中国医学科学院药物研究所短暂工作3年，1995年赴美深造，2000年于明尼苏达大学获博士学位后进入雅培，开启真正的制药生涯。也是在雅培，他结识了美中药源的创始人朱贵东博士。

朱贵东博士比赵红宇博士早4年进入雅培，因为同一栋楼的华人并不多，两人很快熟悉起来。

2011年，因发现国内二三线城市的“医药人”迫切想要了解最新的药物研发信息但渠道有限，朱贵东博士萌生了创办美中药源的想法，并邀请赵红宇博士“入局”。彼时，网络没有现在发达，更没有公众号等传播工具，信息开放程度大不如现在。

为了帮助国内的医药研发人了解更多的国际医药资讯，理解这些行业动态背后隐藏的价值（如靶点成药性、国际竞争格局、市场前景等），赵红宇博士从资讯翻译起步，之后逐渐演变为现在为大家所熟知的点评模式，其目的是化信息为知识，帮助药物研发人员深入理解行业动态，准确做出决策。此外，美中药源每年还会组织一两次大型会议，且经常接待国内访美的各种团体，作为纽带在链接中美制药界交流方面做出很多贡献。

从2011年起步到现在，美中药源已经走过了10年。这10年间，美中药源作为向国内传递全球医药资讯和研发趋势的窗口，对国内的创新药研发起到了积极的推动作用，同时，也见证了国内创新药环境的飞速养成，以及多家biotech的崛起。

在担任美中药源主编的这10年间，赵红宇博士在国内露面的次数并不多，偶尔出席会议也是以美中药源主编路人丙这一笔名行走。不过，从今年10月开始，赵红宇博士又开始以新的身份出现在国内大众的视野里——提领生物制药总经理。

“路人丙”回国创业了？提领生物为何选择原位肿瘤疫苗这一研发方向？美中药源之后何去何从？医药魔方Pro近期在苏州采访到了赵红宇博士。

迟到的回国之旅

“赵博，您公司现在多少人啊？”

“我们是个初创公司，员工不多，苏州公司9月份刚在国内注册成立，办公桌椅昨天才装好。”

在去往办公室的电梯上，赵红宇博士简要介绍了提领生物的概况。

走进提领生物的办公室，发现也只有两个房间，一个办公区、一个实验室。这些景象，似乎预示着这位在美生活和工作了20多年的医药领域资深从业者，已经决定在国内“从零开始”，开启下一段征程。

提领生物，英文全称为Tillead Therapeutics，早在2018年在美国正式成立。2019年，赵红宇博士离开雅培，正式执掌提领生物，主攻小分子原位肿瘤疫苗的研发。

“为何选择在今年回国创办公司？”

赵红宇博士解释说：“回国创办公司的计划其实很早就已经有了。公司在美国成立的前两年，一直在摸索业务方向，搭建基本架构。到2020年方向明确，就是为实现利用理性设计的新型疗法处理局部肿瘤病灶就能控制全身肿瘤这个美好愿景。随着公司运营初见雏形，加之接触了很多国内的投资机构，非常欢迎我们回国设立公司，以及了解到国内对创新药企业的多重支持政策，因此我们启动了回国创办公司的计划。遗憾的是，新冠疫情席卷全球，计划搁置。直至今年，在疫苗的帮助下，疫情得到了很好地控制，因此计划再次启动。

除了资本、政策优势，国内已经形成的位居全球前列的生物医药产业生态圈是吸引提领回国成立公司的另一关键原因。提领生物美国公司所在的芝加哥，生物医药产业环境一直没有成长起来，制药巨头罕见，新兴公司不多，因此招人等方面面临一些难题。而国内BioBAY等园区已经搭建了非常完备的产业集群，对于刚刚起步的生物制药公司来说，是非常好的生根之地。”

新兴的制药赛道

提领生物主攻的原位肿瘤疫苗是生物医药领域的新兴方向，其终极目标是只治疗单个病灶就可以治愈全身转移肿瘤患者。这类疗法有望大大降低治疗的毒副作用。

大家常说的肿瘤疫苗，通常指的是注射能引发免疫反应的肿瘤抗原或者片段（如肿瘤新抗原），而原位肿瘤疫苗不追求注射外源抗原，而是想办法让内在抗原释放出来，以激活免疫反应。也就是说，原位肿瘤疫苗中的“In situ”主要是指这类疗法的抗原是原位的，而不是外源注射的。

完整来说，原位肿瘤疫苗是一种免疫治疗策略，目的是获得免疫启动和免疫效应，形成良好的抗肿瘤免疫良性循环，其关键因素包括引发抗原释放、激活抗原提呈、活化免疫效应细胞、改变免疫负性调节、抑制肿瘤微环境中的免疫耐受等等[1]。

据赵红宇博士介绍，原位疫苗的概念，最早来自放疗的远端效应。从上世纪50年代开始，放疗一直是局部疗法的一个重要代表，50%的肿瘤患者在某个阶段需要使用放疗，然而，从50年代开始就发现，偶尔会有患者，虽然有转移了，但是只照射1个病灶，也能对其他病灶有治疗作用，产生全身效应，但是这种情况非常罕见，万分之一。制药界一直希望能够想办法提高这一比例，让更多的患者能够通过局部治疗产生全身抗肿瘤作用，即不需要系统给药但是有系统疗效。

目前，业界开发的原位肿瘤疫苗主要分为三大类：1）溶瘤病毒（Oncolytic Viruses）、2）过渡金属纳米制剂、3）小分子。

• 溶瘤病毒

溶瘤病毒是一类能够优先感染和杀死癌细胞的病毒，可通过多种机制介导抗肿瘤活性。不断积累的研究表明，除了直接裂解肿瘤，溶瘤病毒还能够促进免疫原性细胞死亡，这会进一步导致危险相关分子模式的释放，从而吸引先天免疫细胞（尤其是树突状细胞）到肿瘤中，并导致肿瘤微环境中肿瘤特异性T细胞的招募和成熟。因此，瘤内注射溶瘤病毒不仅可杀伤原位肿瘤，对转移性肿瘤也有作用。已获FDA批准上市的溶瘤病毒疗法T-VEC 已经证实了这一点。

• 过渡金属纳米制剂

除了溶瘤病毒，另一种经过概念验证的原位肿瘤疫苗是过渡金属纳米制剂。2019年，欧盟批准了Nanobiotix公司的放疗增强剂Hensify上市，联合放疗治疗软组织肉瘤。Hensify由功能化二氧化铪（HfO2）纳米颗粒组成，经由一次性瘤内注射给药并通过放射疗法激活。Hensify的作用机制是通过放疗激活（放疗照射后，会将细胞内的氧气变成过氧游离基，后者会杀伤肿瘤细胞），诱导被注射肿瘤内大量的肿瘤细胞死亡，随后触发适应性免疫反应和长期的抗癌记忆。基于此作用机制，NBTXR3被认为可以被扩展到多种实体瘤联合治疗中，其针对头颈癌、肝细胞癌、前列腺癌等多种实体瘤的临床试验正在进行中。

• 小分子

提领生物开发的小分子原位肿瘤疫苗与溶瘤病毒的作用机制类似。虽然小分子不会像病毒一样有核酸物质（DNA或RNA）来直接激活免疫系统，但小分子可通过防止环状GMP-AMP合成酶(cGAS)-干扰素基因刺激因子(STING)信号通路被阻断，使肿瘤细胞释放的线粒体DNA能诱导抗肿瘤免疫反应。cGAS-STING通路是一种胞质DNA传感通路，在先天免疫反应中起着关键作用。当肿瘤来源的DNA被胞质中的 DNA 感受器——cGAS识别时，cGAS 会催化连接两个核苷酸，形成环状二核苷酸(CDNs，如2′,3′-cGAMP)，之后CDNs 作为第二信使与STING结合并将其激活。STING下游的信号传导会导致抗原递呈细胞（APCs）激活以及炎性细胞因子的产生，进而促进T细胞的启动和招募。

变革的抗癌理念

具体来说，提领生物的几个主要资产都是基于放疗的联合治疗策略，其领先项目是在放疗治疗释放肿瘤细胞中的线粒体DNA后，利用小分子调控一种关键酶，保护STING通路的正常运行，使线粒体DNA能够激活STING通路，启动免疫反应（如果不通过小分子额外干预，放疗治疗后，肿瘤细胞会激活一种酶，使STING通路中的一些蛋白被降解，阻断该通路的激活）。

“我们的小分子原位肿瘤疫苗本质是联合疗法，尤其是联合放疗。放疗局部照射后，实际上会产生很多应激反应包括某些酶活性上调，如果酶的催化作用不利于抗肿瘤免疫反应的形成，我们可以想办法抑制其活性，相反，如果某个酶的代谢产物有利于抗肿瘤，能够促进免疫反应的产生，我们也可以进一步为其提供外源底物，增强其催化反应，从而提高抗肿瘤作用。上个月，发表在Science Advances的一篇文章就是利用了第二种思路，通过给患者补充精氨酸联合放疗治疗脑转移瘤患者。精氨酸是一氧化氮合成酶的底物，经催化反应后会产生一氧化氮，相对高浓度的一氧化氮被发现是放疗的增敏剂。该研究证实，放疗前服用精氨酸大大提高了放疗的疗效，联合治疗组ORR达77.4%（安慰剂组 22%），其中完全缓解率达29%（安慰剂组 9.4%）；更重要的，研究表明，NO介导的代谢变化阻碍了癌细胞中的DNA损伤修复，且促进肿瘤浸润淋巴细胞的活性。[2]”赵红宇博士进一步解释说道。

在美国运行的这几年，提领生物已经建立了完备的药物筛选平台，目前已有三四个原位肿瘤疫苗处于临床前开发阶段，新一轮的融资正在进行中。

谈及小分子原位肿瘤疫苗的前景，赵红宇博士表示，目前大多数肿瘤患者付出了巨大的生活质量成本来换取几个月的生命，这是肿瘤治疗领域不可忽视的现状，亟需改变。通过开发小分子原位肿瘤疫苗，提领生物希望成为一家对肿瘤治疗产生巨大影响的公司，一家把生活质量还给患者的制药公司，将肿瘤治疗从仅仅“add years to life”转变为同时“add life to years”，在延长患者寿命的基础上，尽量避免对患者生活质量产生巨大伤害。

“值得一提的是，与溶瘤病毒类原位肿瘤疫苗相比，小分子原位肿瘤疫苗理论上还具有可突破血脑屏障、安全性高，生产成本低等独特优势，因此前景非常值得期待。”他补充说。

真诚的一些建议

采访接近尾声时，我忍不住向这位拥有近20年制药巨头工作经验，如今回国做创新药研发的“跨服医药老兵”抛出了一个老套的问题：目前中美创新药研发，还有怎样的差距？

实战经验、风险耐受能力、药物研发评价体系，这是赵红宇博士给出的三个关键词。

他说：“目前中美两国的创新药研发人才差距很小，信息也已实现全球化，最主要的差距是实战经验。这是由国内的创新药研发起步晚，实战时间短所导致的。实战经验不足的一个重要体现是，对创新靶点和技术的风险耐受能力相对更弱，因此很多公司会选择fast follow的模式，扎堆做一些已经被制药巨头验证过的靶点，即，先降低技术风险，把市场风险留在后面。而美国的很多创新药企业恰恰相反，他们对市场风险可能更加敏感。

导致这种差异的一个本质原因是国内很多公司药物研发（分子）评价体系没有大药厂深厚。包括优化漏斗在内的分子评价体系是风险判断的重要工具，很多国外药企能够通过完善的分子评价体系，判断出自己的分子与已有领先分子相比没有太大优势，弯道超车很难，市场风险很大，因此，他们更倾向于承担开发新靶点所隐含的技术风险。

除了用于风险判断，分子评价体系也是研发实力的重要体现，在所选靶点相同的情况下，更优的分子评价体系对于更早地筛出候选分子进行临床开发，并最终成药率先占领市场非常关键。因此，国内医药公司在构建更加高效、完备的分子评价体系方面需要进一步积累，这对于企业的风险判断以及从激烈的全球化竞争中脱颖而出非常关键。”

采访的最后，赵红宇博士还强调，新药发现是世界上最复杂的智力活动之一。和处理任何复杂事情一样，新药发现对证据的分析和证据链的建立能力要求很高。在信息爆炸时代，“新药研发人”要具备从复杂信息中解读证据的能力、判断证据可靠性的能力、建立证据链的能力。如果这些能力不足，亦或自欺欺人，对证据的可靠性没有高标准的要求，那么很难真正解决未满足临床需求，为疾病治疗带来变革性的改变。

从2014年入行开始，阅读美中药源的文章已有7年多，期间一直好奇，美中药源的文章覆盖的疾病领域、技术方向、靶点种类非常之广，那团队究竟有多少人？

“内容输出方面，我们团队不大，开始是我和朱博两个人写，有时朋友会帮忙写一些，现在其实就是我一个人。”此次采访中，赵红宇博士的回答让人非常意外。

自2011年的简单资讯翻译开始，这10年间，赵红宇博士平均每周输出2-3篇文章，保持对制药行业重磅新闻的覆盖。这份热情既源自创办美中药源的初心，也与他对新药研发的价值认同与密不可分，后者也是促使他决心亲自下场，开始真正闯荡新药研发江湖的重要原因。

他说：“新药发现是最有价值的人类活动之一。‘看了’20多年新药研发，也在大公司做了近20年，如今是时候自己主导了。”