mTORC1 抑制剂丨铁死亡相关研究

给大家介绍一下铁死亡相关的mTORC1，以期为铁死亡研究的亲们提供一些新的思路：

mTORC1与铁死亡

mTOR 复合物1 (mTORC1) 跟细胞营养和能量代谢相关，它的主要作用是调节蛋白质合成和控制细胞生长、代谢和自噬等细胞过程。它可以被氨基酸、葡萄糖或生长因子激活，以控制核苷酸和蛋白质的合成并调节葡萄糖的代谢和脂质的合成（图1）。

mTORC1可以促进蛋白质的合成，如GPX4和转硫途径酶的表达，因此将mTOR抑制剂及其他铁死亡诱导剂联用于癌症治疗或许是一个很好的研究方向。在这里我们可以提供多种 mTOR抑制剂用于这方面的研究。在mTOR的上游，葡萄糖调控的AMPK信号通过抑制脂肪生成来抑制铁死亡，同时葡萄糖通过拮抗AMPK功能来促进铁死亡。

mTORC1 抑制剂

1、AZD 8055（16978）

AZD 8055是一种有效的选择性ATP竞争性mTOR抑制剂，IC50值为0.8 nM。{28008}它对所有PI3K亚型的mTOR具有约1000倍的选择性，并且在浓度高达10µM时对260种激酶没有活性。AZD 8055抑制IC50值为53和20 nM的A549和H838细胞的增殖，分别地在每日口服剂量为20 mg/kg时，它在小鼠体内抑制多种人类肿瘤异种移植物的生长至少65%

2、INK128（11811）

INK-128是一种有效的，选择性的mTOR抑制剂，IC50值为1nM，对PI3K亚型也有作用。

3、Torin 1（10997）

Torin 1是一种有效的mTORC1/2抑制剂，在无细胞试验中IC50为2 nM/10 nM；作用于mTOR比作用于PI3K选择性高1000倍。

除了铁之外，锌也被证明对某些癌症的铁死亡至关重要。通过加入锌螯合剂或ZIP7抑制剂可触发内质网应激反应来保护细胞对抗铁死亡。这里给大家推荐ZIP7抑制剂来支持锌转运对铁死亡研究的影响。

NVS-ZP7-4是Zinc transporter SLC39A7 (ZIP7)抑制剂，是第1个报道的、用于探测调节ER锌水平的影响并研究ZIP7作为Notch通路中的新型可药物化节点的化学工具。

来源：https://www.amyjet.com/featured/mtorc1.shtml

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铁死亡研究丨小分子自由基捕获抗氧化剂

GPX4使用GSH来缓解脂质过氧化，在没有GPX4的情况下，FSP1通过减少CoQ 10来防止脂质过氧化。此外，GTP环化水解酶1 (GCH1)通过启动二氢生物蝶呤 ( BH2 ) 和四氢生物蝶呤 (BH4 )的合成来增加 CoQ 10的合成。这些蛋白质的作用是通过保护一部分磷脂免受过氧化作用来抑制铁死亡。

在这里 艾美捷 为大家整理了一系列小分子自由基捕获抗氧化剂 (RTA)，它们也能抑制铁死亡。

Ferrostatin-1（铁抑素-1）可抑制一种称为铁下垂（IC50=60 nM）的特定类型的非凋亡、铁依赖性氧化性细胞死亡，该死亡由致癌Ras选择性化合物erastin（项目编号17754）诱导。{28856}铁抑素-1可预防癌细胞中的铁下垂以及器官型大鼠脑切片中谷氨酸诱导的细胞死亡。{28856}铁抑素-1还可抑制亨廷顿病、脑室周围白质软化和肾功能不全模型中的细胞死亡，已发现铁抑素-1可阻止细胞溶质和脂质活性氧的积聚。

铁下垂抑制剂（IC50=60nm），一种非凋亡、铁依赖性、氧化性细胞死亡的特殊类型；在亨廷顿病、脑室周围白质软化和肾功能不全的细胞模型中预防癌细胞铁下垂并抑制细胞死亡。

来源：艾美捷

https://www.amyjet.com/featured/mtorc1.shtml

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铁死亡的主要特征、发生机制及研究工具

铁死亡主要特征：

（1）细胞形态方面，铁死亡会导致细胞线粒体变小，膜密度增高，嵴减少。细胞核中形态变化不明显。

（2）细胞成分方面，铁死亡表现为脂质过氧化增高，ROS升高。也有一些特征基因发生变化。

铁死亡主要发生机制：

（1）基于GSH消耗的GPX4失活：如前所述，GPX4酶在细胞内是唯一一个用于脂质体过氧化物还原的GPX(谷胱甘肽过氧化物酶)。GPX4作用体现于，GPX4可以使得脂质过氧化的过氧键转变为羟基，失去其过氧化物的活性。基于GPX4的酶的活性，主要靶标有：System Xc-体系（负责将GSH的合成原料半胱氨酸转运至胞内）、谷氨酸-半胱氨酸连接酶、谷胱甘肽s-转移酶、ND脱氢酶、(半胱氨酸)消耗等等。

（2）GPX4失活：如1所述，除了间接作用于激活GPX4酶的GSH，还可以直接消除GPX4。如GPX4抑制剂、鲨烯合酶、HMG-CoA还原酶。

（3）铁离子输入与铁离子还原：向细胞中输入铁离子，并且保证铁离子以二价铁的形式大量存在，二价铁离子通过芬顿反应可启动脂质体过氧化。

除此之外，艾美捷给大家介绍了一些关于铁死亡研究的工具：

一、mTORC1 抑制剂&ZIP7 抑制剂

AZD 8055（16978）、INK128（11811）Torin 1（10997）&NVS-ZP7-4（33773）

二、自由基捕获抗氧化剂 (RTA)

Ferrostatin-1、Ferrostatin-1 二炔、UAMC-3203等自由基捕获抗氧化剂

三、调控各种代谢途径

比如通过铁螯合剂结合游离的铁离子来抑制铁死亡：

1、铁螯合剂

2、SQS 抑制剂

3、MDM2/MDMX 抑制剂

4、PPARα激活剂

5、ACSL4抑制剂

6、脂肪氧化酶抑制剂

来源：https://www.amyjet.com/featured/mtorc1.shtml

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铁螯合剂结合游离的铁离子——助力铁死亡研究

除了mTORC1 抑制剂和自由基捕获抗氧化剂 (RTA)抑制铁死亡，通过铁螯合剂结合游离的铁离子也可以抑制铁死亡，助力铁死亡研究：

一、铁螯合剂（作用原理：去除多余的铁，防止形成高活性羟基自由基）

1、Deferasirox（16753）

Deferasirox是一种合成的三齿铁选择性螯合剂，可显著降低肝脏和血液中的铁含量，尤其是在输血铁超负荷期间。它是口服生物利用的，在需要输血的情况下，有效降低肝脏、血清和心脏的铁浓度，包括β-地中海贫血，异基因干细胞移植，以及与造血系统恶性肿瘤相关的贫血。

一种合成的三齿铁选择性螯合剂，可显著降低肝脏和血液中的铁含量，尤其是在输血铁过载时；口服生物利用度，在需要输血的情况下有效降低肝脏、血清和心脏铁浓度。

2、去铁胺（甲磺酸）（DFO）（14595）

3、环吡酮胺（16021）；CN128（30833）

二、SQS 抑制剂（抑制胆固醇合成，通过MVA途径增加 CoQ 10的产生）

1、YM-53601（18113）

2、萨拉戈齐酸 A（17452）

三、MDM2/MDMX 抑制剂（作用原理：抑制MDMX，增强PPARα活性和FSP1表达）

1、（-）-Nutlin-3（18585）

2、NSC 207895（27949）

四、PPARα激活剂（作用原理：增强PPARα 活性，增强FSP1表达）

贝特类

通过抑制产生PUFA-PLs的酶，如ACSL4、LPCAT3、LOs和POR，也可能使细胞对铁死亡敏感性降低：

一、ACSL4抑制剂（作用原理：防止膜磷脂中脂肪酸的堆积）

PRGL493（32748）

二、脂肪氧化酶抑制剂（防止富含膜磷脂的脂肪酸氧化）

1、黄芩素（70610），

2、BLX3887（27391），

3、Lipoxygenin（26310），

4、愈创木酸（70300），

5、PD 146176（10010518），

6、齐留通（10006967），

7、脂氧合酶抑制剂筛选检测试剂盒（760700）

来源：https://www.amyjet.com/featured/mtorc1.shtml

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铁死亡诱导机制及相关研究工具大盘点

前面讲到了5种诱导铁死亡的常见机制，现在，艾美捷 再给大家介绍一下铁死亡的诱导机制，以及铁死亡研究的相关工具：

1. mTORC1与铁死亡

mTOR 复合物1 (mTORC1) 跟细胞营养和能量代谢相关，它的主要作用是调节蛋白质合成和控制细胞生长、代谢和自噬等细胞过程。它可以被氨基酸、葡萄糖或生长因子激活，以控制核苷酸和蛋白质的合成并调节葡萄糖的代谢和脂质的合成。

mTORC1可以促进蛋白质的合成，如GPX4和转硫途径酶的表达，因此将mTOR抑制剂及其他铁死亡诱导剂联用于癌症治疗或许是一个很好的研究方向。在这里我们可以提供多种 mTOR抑制剂用于这方面的研究。在mTOR的上游，葡萄糖调控的AMPK信号通过抑制脂肪生成来抑制铁死亡，同时葡萄糖通过拮抗AMPK功能来促进铁死亡。

mTORC1 抑制剂：AZD 8055、INK128、Torin 1

除了铁之外，锌也被证明对某些癌症的铁死亡至关重要。通过加入锌螯合剂或ZIP7抑制剂可触发内质网应激反应来保护细胞对抗铁死亡。这里我们给大家推荐一款ZIP7抑制剂来研究锌转运对铁死亡的影响。

ZIP7 抑制剂：NVS-ZP7-4

2. 自由基捕获抗氧化剂 (RTA)抑制铁死亡

如上一篇文章所述，GPX4使用GSH来缓解脂质过氧化，在没有GPX4的情况下，FSP1通过减少CoQ 10来防止脂质过氧化。此外，GTP环化水解酶1 (GCH1)通过启动二氢生物蝶呤 ( BH2 ) 和四氢生物蝶呤 (BH4 )的合成来增加 CoQ 10的合成。这些蛋白质的作用是通过保护一部分磷脂免受过氧化作用来抑制铁死亡。在这里我们为大家整理了一系列小分子自由基捕获抗氧化剂 (RTA)，它们也能抑制铁死亡。

Ferrostatin-1、Ferrostatin-1 二炔、UAMC-3203、Liproxstatin-1、RC363、RC574等等。

3.通过调控各种代谢途径来抑制铁死亡

通过铁螯合剂结合游离的铁离子来抑制铁死亡。

铁螯合剂：Deferasirox、去铁酮、去铁胺（甲磺酸）等；

SQS 抑制剂：YM-53601、萨拉戈齐酸 A；

MDM2/MDMX 抑制剂：（-）-Nutlin-3、NSC 207895

来源：https://www.amyjet.com/featured/mtorc1.shtml

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