Th17分化：多发性硬化症治疗的演化靶点---R&D Systems公司

越来越多的证据提示，T辅助细胞17（Th17）在一些自体免疫疾病中扮演了致病角色，包括多发性硬化症（MS）。在IL-6和TGF-β存在时，Th17细胞分化自天然CD4+ 淋巴细胞。1 Th17细胞的分化还需要IL-21（扩增Th17前体）和IL-23（Th17细胞群体的稳定和末端分化）。^2,3 分化的Th17细胞的特点是产生促炎症细胞因子，包括IL-17A（IL-17）、IL-17F、IL-21和IL-22。通常认为STAT3、RORγt和RORα转录因子是Th17细胞分化所必须的，但它们的活性如何调节尚未完全了解。

Schraml及同事最近研究了AP-1 B细胞激活转录因子（Batf）对T细胞分化的作用。⁴ 在这些研究中，Batf-/-小鼠表现出含有正常分化的Th1和Th2细胞，但是缺乏分化的Th17细胞。在体外向Th17谱系刺激时，Batf-/- T细胞产生了正常水平的IL-2、IFN-γ和IL-10，但IL-17的水平显著下降。为了检验Batf是IL-17驱动的自体免疫疾病的关键因素这一假说，作者们试图在Batf-/-小鼠中诱导实验性的自体免疫脑脊髓炎（EAE）。EAE是一种多发性硬化症的小鼠模型，用髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）免疫之后，诱导出脱髓鞘的自体免疫状况。与IL-17的潜在致病作用一致，Batf-/-小鼠对EAE的发展有完全的抗预性。过去的研究发现IL-6敲除小鼠对EAE的发展有抗炎性，因为抗炎性FOXP3+ T调节性（Treg）细胞中的补偿增加。5 然而，用MOG免疫Batf-/-小鼠后，并未观察到FOXP3的表达有任何变化，暗示与Batf丧失关联的保护效果并不依赖Treg细胞中的补偿增加。为了确定EAE抗性并不是由非特异的T细胞缺陷而引起的，在注射MOG之前，将Batf+/+ 天然CD4+ T细胞过继转移到Batf-/-小鼠中。⁴ 在这些情况下，Batf-/-小鼠不再EAE有抗性，进一步支持了Batf依赖的信号通路参与了EAE发展。

利用逆转录病毒表达，Schraml等发现了RORγt和Batf在IL-17生产中的协同关系。4 更多的研究表明，尽管Batf-/- T细胞中RORγt和RORα的早期诱导正常，但在野生型细胞中需要Batf来维持RORγt和RORα的持续增加。作者们还证明了Th17细胞中Batf优先与JunB形成异源二聚体，且此复合物与IL-17、IL-21和IL-22的启动子区域结合，正向调控了表达。这些实验的数据共同暗示，Batf是Th17细胞分化和生产IL-17的关键因素。

自体免疫疾病的成功治疗必须特异地抑制病理上的炎症，而不诱导全面的免疫抑制。多发性硬化症的最常用疗法是IFN-β，尽管这种方法只是中度有效，让疾病状况减轻35%。⁶利用EAE小鼠模型，两个最新研究表明IFN-β作用的潜在机理是依赖于抗原呈递细胞分泌IL-27。^7,8 IL-27促进了IL-10的生产，IL-10扩增了Treg群体，并抑制了Th17分化。与这些观察一致，以前就曾报道过Treg和Th17细胞产生的矛盾。⁹ 小分子卤夫酮的治疗选择性抑制了Th17细胞分化，并阻止了EAE，进一步支持了Th17细胞作为直接的病理学靶点。¹⁰鼓舞人心的是，EAE研究的积极发现也能转移到其它自体免疫疾病。例如，在EAE及接触性超敏反应（CHS）的模型中，一种选择性的EP4前列腺素受体拮抗剂抑制了Th17细胞扩增，并阻止了疾病发展。