靶向药研发团宠：ADC药物的进阶之路

ADC技术的发展历程可大致分为4个阶段：

第一代属不成熟的早期尝试；

第二代属于采用化学偶联技术，产品是不同DAR值组分的混合物，加之偶联不稳定，安全窗窄，成药挑战较高；

第三代为定点定量偶联技术，采用低DAR值、高毒素的路线，均一性好，但实际临床表现仍在探索；

最先进的第四代ADC技术为高DAR值、中低毒素的技术路线，在稳定性、均一性方面均大幅提升。

自2018年Lumoxiti（阿斯利康）获批后，第三代ADC药物（以Polivy为代表）密集获批，ADC药物迈入了爆发期。仅2019年一年就有Polivy、Padcev、Enhertu三个ADC药物获批上市。随后至今，Trodelvy、Blenrep和Zynlonta相继密集获批。

维博妥珠（Polatuzumab vedotin）是由基因泰克和Seattle Genetics研发的是一种First-in-Class抗体偶联药物（ADC）和人源化单克隆抗体，是一种抗CD79B和微管蛋白聚合抑制剂。该药于2019年6月获得FDA批准上市，商品名为Polivy，用于治疗弥漫性大B-细胞淋巴瘤和B-细胞淋巴瘤。

Polivy由三个部分组成：抗体（Antibody，抗CD79b的抗体）；连接物（Linker，可裂解的蛋白酶连接肽）；细胞毒素（MMAE，一甲基澳瑞他汀E）。

第三代ADC药物综合了一代二代失败的因素，利用小分子药物与单克隆抗体的位点特异性结合，产生DARs为2或4的ADC，这种ADC药物毒性降低，无未结合的单克隆抗体，稳定性和药代动力学大大提高，偶联脱落速度更低，药物活性高，低抗原水平下的细胞活性高。

正如开篇所提及到的，第四代ADC技术为高DAR值、中低毒素的技术路线，在稳定性、均一性方面均大幅提升。其特点之一是启用了喜树碱类拓扑异构酶I抑制剂作为低毒性的毒素。

第四代ADC药物以戈沙妥组单抗（Sacituzumab govitecan）为代表，戈沙妥组单抗是由Immunomedics Inc研发的是一种First-in-Class抗体偶联药物（ADC）和人源化单克隆抗体，是一种TOP1抑制剂和抗Trop-2。该药于2020年4月获得FDA批准上市，商品名为Trodelvy，用于治疗三阴性乳腺肿瘤和移行细胞癌。Trodelvy由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗体与化疗药物伊立替康（一种拓扑异构酶I抑制剂）的代谢活性产物SN-38偶联而成。

值得一提的是，Trodelvy作为一款靶向Trop-2的新型、首创的抗体偶联药物（ADC），曾被FDA授予加速批准权，优先审评权，突破性疗法资格认定和FDA药物评审快速通道。FDA完全批准Trodelvy是基于一项全球多中心III期临床试验——ASCENT，在该项试验中，Trodelvy将疾病进展和死亡风险降低57%，中位无进展生存期由化疗的1.7个月提升至4.8个月；死亡风险降低49%，总生存期由6.9个月提升至11.8个月。

在过去的十年中，ADCs已经通过选择更好的细胞毒性药物、生物偶联方法、更好的靶向抗原和优化的抗体工程得到了改进。然而，它仍存在一些局限性（如有限的实体瘤渗透性和毒性）以及耐药机制的出现。为了克服这些局限性，人们研究了新的抗体形式、新的传递系统、非内化抗原靶点、新的细胞毒性药物和位点特异性生物偶联方法来促进ADC的发展。虽然许多创新尚未在临床方案中得到验证，但这一领域的研究为我们提供了许多令人鼓舞的结果。相信ADC未来的十年将会迎来更加辉煌的前景。