国家食品药品监督管理总局关于8家企业11个药品注册申请不予批准的公告（2015年第229号）

根据国家食品药品监督管理总局《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》（2015年第117号）和国家食品药品监督管理总局、国家卫生计生委、总后勤部卫生部《关于开展药物临床试验机构自查的公告》（2015年第197号）要求，2015年10月26日—31日，国家食品药品监督管理总局对部分已提交自查资料的药品注册申请进行了临床试验数据现场核查，现将有关情况公告如下：

　　一、经核查，海南中化联合制药工业股份有限公司申报的氯氮平口腔崩解片（受理号：CXHS1500028），浙江华海药业股份有限公司申报的坎地沙坦酯片（受理号：CYHS1390059、CYHS1390060），青岛百洋制药有限公司申报的硝苯地平控释片（受理号：CYHS1390020），浙江昂利康制药有限公司申报的硫酸氢氯吡格雷片（受理号：CYHS1190072），海南康芝药业股份有限公司申报的消旋卡多曲干混悬剂（受理号：CXHS1190001），广东彼迪药业有限公司申报的单硝酸异山梨酯缓释片（受理号：CYHS1190129），山东达因海洋生物制药股份有限公司申报的布洛芬混悬滴剂（受理号：CYHS1190061）和布洛芬混悬液（受理号：CYHS1190062），河北元森制药有限公司申报的阿奇霉素胶囊（受理号：CYHS1190070）和苯磺酸氨氯地平片（受理号：CYHS1290102）等11个注册申请的临床试验数据存在不真实和不完整的问题。国家食品药品监督管理总局根据《药品注册管理办法》有关规定，对上述11个药品注册申请不予批准。

　　二、上述药品注册申请临床试验数据存在的主要问题是：
　　（一）氯氮平口腔崩解片（受理号：CXHS1500028），申请人为海南中化联合制药工业股份有限公司，药物临床试验机构为广州市精神病医院，合同研究组织为广州博济医药生物技术股份有限公司。

　　1.原始记录缺失。临床试验受试者鉴认代码表、采血时间表、生命体征监测表、血浆运输与处理记录表、崩解时间、样本分析过程记录、样品出入库记录等原始记录缺失，相关记录为事后整理补充填写；分析过程记录、样品出入库记录等是后期整理得到，没有原始分析记录。

　　2.多例违背方案合并用药。参加试验的23例受试者在试验期间合并使用其他药品，其中违背临床试验方案合并使用其他药品的有20例。

　　3.分析测试系统无稽查轨迹。生物样本分析测试仪器在本研究期间无稽查轨迹和工作日志，可随意修改或删除数据而不留记录。

　　4.隐瞒弃用试验数据。原始记录本缺少第二个批次的信息，但经核实该分析批存在；图谱文件编码序列间缺失18张图谱，核查找回9张且该9张图谱数据均未被采用，也未在总结报告和原始记录中描述。

　　5.修改调换试验数据。报告数据与原始记录数据不一致，如基质效应数据与源图谱数据计算结果不一致，原始记录中第四批标准曲线数据与图谱不一致；8名受试者多个时间点样品编号与对应的图谱中的文件名编码从小到大的顺序颠倒，原始记录和总结报告均未体现原因。

　　6.分析测试过程不完整。图谱文件与血样没有关联性，两者之间的联系可随意更改且无法追溯；样品序号无法追溯到实际受试者血样点。

　　（二）坎地沙坦酯片（受理号：CYHS1390059、CYHS1390060），申请人为浙江华海药业股份有限公司，药物临床试验机构为广州市精神病医院，合同研究组织为广州博济医药生物技术股份有限公司。

　　1.原始记录缺失。临床试验受试者鉴认代码表、采血时间表、生命体征监测表、血浆运输与处理记录表、样本分析过程记录、样品出入库记录等原始记录缺失，相关记录为事后整理补充填写；分析过程记录、样品出入库记录等是后期整理得到，没有原始分析记录。

　　2.分析测试系统无稽查轨迹。生物样本分析测试仪器在本研究期间无稽查轨迹和工作日志，可随意修改或删除数据而不留记录。

　　3.试验用药品未留样，部分血样丢失。该品种受试制剂和参比制剂未按药物临床试验批件要求留样保存；所有受试者给药前零点血样丢失，其余血样均有留存。

　　4.部分图谱真实性高度存疑。30名受试者三周期的90个给药前零点血样图谱在一个分析批中完成测试，其基线噪音非常一致，而这些给药前零点血样与其自身给药后第一点血样的图谱基线噪音却均存在较大差异。

　　5.隐瞒弃用试验数据。图谱文件编码序列间缺失28张图谱，核查找回9张且该9张图谱数据均未被采用，也未在总结报告和原始记录中描述；12份文件名编码后两位为81的图谱缺失，实验操作人员解释仪器样品托盘81号位为洗针瓶位置，但现场发现“Candesartan5181”实为质控样本。

　　6.修改调换试验数据。3名受试者多个时间点样品编号与对应的图谱中的文件名编码从小到大的顺序颠倒，原始记录和总结报告均未体现原因。

　　7.分析测试过程不完整。图谱文件与血样没有关联性，两者之间的联系可随意更改且无法追溯，样品序号无法追溯到实际受试者血样点。

　　（三）硝苯地平控释片（受理号：CYHS1390020），申请人为青岛百洋制药有限公司，药物临床试验机构为华中科技大学同济医学院附属协和医院。
　　1.多处违背临床试验方案。方案及知情同意书中均规定入组48名受试者，单次给药24名，多次给药24名，但实际临床试验中单次给药和多次给药采用了同一批受试者；部分受试者违反入选排除标准入组。

　　2.原始记录缺失。临床试验仅有病例报告表（CRF）,无原始病历记录，受试者出入院时间以及入住期间的管理、饮食控制等均无法追溯。

　　3.瞒报修改试验数据。检测原始记录本中的记录与稽查轨迹记录不符，方法学验证及生物样本测试的稽查轨迹中均多处出现分析测试系统日期反复更改、重复检测后用同一文件名命名并覆盖原有图谱，报告中仅提交其中一次文件的情况。如：

　　（1）方法学验证中更改系统日期并重复检测。2012年8月15日将系统日期调整为2012年7月4日，进行基质效应考察，重复进样至少11针并覆盖原有图谱；2012年8月17日将系统日期调整为2012年7月4日，再次进行基质效应考察，重复进样至少17针并覆盖原有图谱。

　　（2）生物样本测试中更改系统日期并重复检测。2012年8月24日将系统日期调整为2012年8月16日，重新分析了全部4号和5号受试者的样本，其中4号受试者全部生物样本分析了3次，5号受试者全部生物样本分析了2次，最后报告只显示了最后一次的分析结果。

　　（四）硫酸氢氯吡格雷片（受理号：CYHS1190072），申请人为浙江昂利康制药有限公司，药物临床试验机构为华中科技大学同济医学院附属协和医院，合同研究组织为北京乐维生物技术有限公司。

　　1.原始记录缺失。临床试验仅有病例报告表,无原始病历记录，受试者出入院时间以及入住期间的管理、饮食控制等均无法追溯，采血记录表及病例报告表中采血的“实际时间”均为根据服药时间推算出来的理论时间，非实际采血时间。

　　2.不良事件记录不完整。受试者实验室检查结果明显异常，但未计入不良事件，也未进行随访。

　　3.瞒报修改试验数据。检测原始记录本中的记录与稽查轨迹记录不符，稽查轨迹中多处出现分析测试系统日期反复更改、重复检测后用同一文件名命名、覆盖或挑选数据。如：

　　（1）原始记录本显示代谢产物氯吡格雷酸分析工作进程如下：2010年11月22、26、29日三天进行方法摸索，2011年1月12、13、14日进行了方法学验证，2011年1月15日开始检测生物样本，1月20日结束分析。核对相应轨迹显示：2011年1月20日生物样本分析期间穿插了1月19日—20日之间反复三次的时间修改，回到1月19日进行随行质控样本分析操作；1月20日将日期改回2011年1月12日进行方法学验证分析。

　　（2）2011年1月19日一个分析批中，共检测16个分析质控样本，其中7个不合格，但仅选用其中1个不合格质控和8个合格质控的结果。在2011年1月26日和2011年1月28日两个分析批中，出现多份相同编号的生物样本测定图谱，但报告中仅提交了其中一份。

　　（五）消旋卡多曲干混悬剂（受理号：CXHS1190001），申请人为海南康芝药业股份有限公司，药物临床试验机构为蚌埠医学院附属医院，生物样本分析单位与合同研究组织为合肥合源医药科技股份有限公司。

　　1.试验数据不可溯源。影像科和心电图室无受试者进行胸透检查和心电图检查的记录。

　　2.修改试验数据。机构存档的总结报告（盖有三方公章）的格式及部分内容与申报资料32中的总结报告不一致；签署的知情同意书与机构存档的申报资料31中的知情同意书的内容不一致。
　　3.试验数据不完整。无监查记录，无授权分工表，无方案培训和内部质控记录；无受试者服药前后的禁食时间以及合并用药的原始记录；原始记录中的医学监护无真正执行人的签名；病例报告表显示有1名受试者发生与试验药物可能相关的不良事件，但未见其原始记录；试验用药品与生物样本管理数据不全。

　　4.分析测试数据存疑。抽查4个批次共187份纸质图谱，实际在源计算机图谱为188份，其中第5批质控样本“中浓度”无纸质图谱，源计算机有电子图谱，查阅记录本记录为“进样失败，无图谱”。

　　5.分析测试数据不完整。无生物样本测定时领取、存入的记录，无生物样本保存温度记录。

　　（六）单硝酸异山梨酯缓释片（受理号：CYHS1190129），申请人为广东彼迪药业有限公司，药物临床试验机构为蚌埠医学院附属医院，生物样本分析单位与合同研究组织为合肥合源医药科技股份有限公司。

　　1.试验数据不可溯源。影像科和心电图室无受试者进行胸透检查和心电图检查的记录。

　　2.修改试验数据。申报资料32的总结报告中描述无不良事件发生，而原始记录、病例报告表以及机构存档的总结报告均显示有8名受试者发生12例次与试验药物可能相关的不良事件。

　　3.试验数据不完整。无监查记录，无授权分工表，无方案培训和内部质控记录，无方案修订相关记录；原始记录中的医学监护和不良事件无真正执行人的签名；试验用药品与生物样本管理数据不全。

　　4.分析测试数据存疑。分析测试完成时间为2010年4月—7月，而其气相色谱仪出厂合格报告时间为2011年3月2日；抽查140份纸质图谱，其中2010年6月30日批号的标准曲线有3个点的内标峰面积的纸质图谱与电子图谱不一致。

　　5.分析测试数据不完整。电子图谱为移动硬盘备份文件，源计算机损坏无法溯源；纸质图谱没有血药浓度，血药浓度通过DAS软件计算而非通过仪器的数据处理软件计算，现场检查期间所有在场人员均不会使用气相色谱数据处理软件，这两种计算方式是否一致无从考证；无生物样本测定时领取、存入的记录，无生物样本保存温度记录。

　　（七）布洛芬混悬滴剂（受理号：CYHS1190061），申请人为山东达因海洋生物制药股份有限公司，药物临床试验机构为山东大学齐鲁医院。

　　1.临床试验数据不完整。受试者入住病房信息缺失，20位入组受试者中6名受试者名单与受试者补偿费发放表名单不一致；10名受试者试验前后实验室检查结果异常，但研究者对其是否有临床意义未作出医学判断，试验药物保存记录缺失，原始记录无法完整体现研究报告中样本测试具体操作过程。

　　2.试验记录与实际不符。给药前采血点与给药时间点完全重合，采血时间点与实际操作不符；方案规定全血离心获得血浆需要离心10分钟，记录显示离心10分钟，但是最初两次离心记录时间间隔为5分钟。

　　3.试验数据不可靠。布洛芬对照品溶液配制记录中，储备液Ⅱ和Ⅲ的浓度计算有误，储备液Ⅳ的配制过程不清，实际浓度无法确认；样本处理后室温放置稳定性验证时间为8小时，分析批中部分样本实际放置时间最长的超过24小时。

　　4.选择性使用数据。方法验证中，第三天精密度试验低浓度质控采集8个点，研究报告只选用了其中5个，中浓度采集7个选用5个，高浓度采集6个选用5个。分析序列（2010-12-02）有13个质控样品分析，但研究报告选用了其中的6个，未说明原因。部分受试者分析序列采集过程有中断，质控样本重复进样，部分样本重分析而没有随行质控，但数据被采用。

　　5.分析测试数据存疑。方法学验证中，2010年10月18日序列（09-25-51），仪器工作日志体现起始时间为09:25:51，结束时间为19:47:46，但10月18日序列（12-18-36）开始时间为12:18:36，同一仪器两个不同序列运行时间重合。2010年10月20日和10月21日又出现此现象。

　　（八）布洛芬混悬液（受理号：CYHS1190062），申请人为山东达因海洋生物制药股份有限公司，药物临床试验机构为山东大学齐鲁医院。

　　1.临床试验数据不完整。受试者入住病房信息缺失；20名入组的受试者中17名受试者的实验室检查有异常，11人为心电图异常，研究者对检查异常值是否有临床意义未作出医学判断；试验药物保存记录缺失；原始记录无法完整体现研究报告中样本测试具体操作过程。

　　2.选择性使用数据。2010年11月15日进样序列（BLF 2010-11-15 10-12-22），标准曲线样本共7个点，其中cal-1点反复进样三次，研究报告选择了其中一个，另两个未作说明，但cal-1点三次进样的峰面积有明显差异，不能说明来源于同一个样品；cal-2、cal-3有同样现象。2010年12月27日三个进样序列对部分受试者已分析样本进行重分析，未作说明，并且研究报告选用了其中的两个数据。

　　3.试验记录与实际不符。2010年11月25日、12月7日和12月23日，液相工作日志有进样序列，但无仪器使用记录；11月25日多个样本被重新分析并被采用，但原始记录本未记录；2010年11月15日—12月2日，共进样1260份样品，以运行时间为15分钟/针计，共需流动相15000mL，而根据天平使用登记记录计算配置量为9000mL。

　　4.分析测试数据存疑。2010年11月22日进样序列（13-03-48），仪器工作日志体现起始时间为13:03:49，结束时间为11月23日06：45:08，但11月23日序列（3-42-09）开始时间为03:42:12，同一台仪器上两个不同的序列运行时间重合。

　　（九）阿奇霉素胶囊（受理号：CYHS1190070），申请人为河北元森制药有限公司，药物临床试验机构为辽宁中医药大学附属第二医院，生物样本分析单位为沈阳亿灵医药科技有限公司。

　　1.临床试验数据不完整。受试者身份信息不全，且与申请人提交的自查报告内容不一致；不能提供临床检验原始申请送检单，检验室《检验标本及化验单取送登记表》记录为样本检查结果出来后整理填写，无法溯源检验样本采集和送检过程；临床检查、化验等数据可在计算机上任意增加、修改、删除; 病例报告表第一联记录缺失，无法证明其去向。

　　2.试验记录存疑。2008年《药品储存室温湿度、冰箱温湿度记录表》记录人员从2008年8月开始在该医院工作，但2008年1月起药品储存室温湿度就由其记录；《阿奇霉素胶囊标准操作规程》中所记录的标准物质的批号与《阿奇霉素胶囊项目交接内容》中记录的不一致，称量记录中也未见相应的批号记录。

　　3.分析测试数据无法溯源。分析测试的关键仪器液相色谱-质谱联用仪被转卖，本项目所有临床试验样品分析图谱均无法溯源。

　　（十）苯磺酸氨氯地平片（受理号：CYHS1290102），申请人为河北元森制药有限公司，药物临床试验机构为辽宁中医药大学附属第二医院，生物样本分析单位为沈阳亿灵医药科技有限公司。

　　1.临床试验数据不完整。受试者身份信息不全，且与申请人提交的自查报告内容不一致；不能提供临床检验原始申请送检单，检验室《检验标本及化验单取送登记表》记录为样本检查结果出来后整理填写，无法溯源检验样本采集和送检过程；临床检查、化验等数据可在计算机上任意增加、修改、删除。

　　2.试验过程存疑。受试者筛选26人，入选20人, 检验室提供的《药物临床试验机构检验标本及化验单取送登记表》显示，同一批人员同一时间进行实验室检查，只有入选20人的样本有登记记录，未入选的6人无样本交接记录，但计算机能对此6人检查结果进行溯源；在方法学特异性、基质效应和线性范围考察前，已配制稳定性质控样品，难以保证质控样品的基质合格以及浓度选择正确。

　　3.分析测试过程不完整。生物样本测试处于开放状态，研究方介绍样本分析与统计分析为不同人员，但在相应的原始记录中未有体现；该项目试验方案和总结报告均提示标准溶液制备及血样处理全过程均应严格避光，但在原始记录中未见相关描述。

　　三、针对上述临床试验数据中存在的问题，国家食品药品监督管理总局决定对广州市精神病医院和辽宁中医药大学附属第二医院的药物临床试验数据涉嫌弄虚造假行为予以立案调查，对其所承接的其他药物临床试验数据进行延伸检查，对相关合同研究组织进行延伸检查；对华中科技大学同济医学院附属协和医院、蚌埠医学院附属医院、山东大学齐鲁医院药物临床试验数据涉嫌弄虚造假行为，分别由湖北、安徽、山东省食品药品监督管理局立案调查。国家食品药品监督管理总局将在查清事实的基础上，明确注册申请人、药物临床试验机构和合同研究组织的相关人员的责任，涉及医疗机构的相关责任人由卫生计生部门处理，涉嫌犯罪的移交公安机关。相关调查结果和处理意见另行公布。

　　特此公告。

食品药品监管总局 
2015年11月11日