2016年中国重大科学、技术和工程进展（科学篇）

本着分门别类、本刊推荐、专家遴选、宁缺毋滥、叙述事实的原则，从国内外重要科技期刊和科技新闻媒体所报道的中国科技成果中，按科学、技术、工程3 个类别，由《科技导报》编辑部遴选、推荐候选条目，经《科技导报》编委、审稿人等专家通信评选，推选出2016 年度中国重大科学、技术、工程进展30 项。2016 年中国重大科学进展10 项：精子RNA 可做为记忆载体将获得性性状跨代遗传；构建出世界上首个非人类灵长类自闭症模型；提出基于胆固醇代谢调控的肿瘤免疫治疗新方法；首次在原子尺度揭示水的核量子效应；实验证实马约拉纳费米子的存在；揭示RNA 剪接的关键分子机制；PandaX-II 实验对暗物质粒子特性给出迄今最强的限制；揭示水稻产量性杂种优势的分子遗传机制；在玻色-爱因斯坦凝聚态中实现来自二维自旋-轨道耦合；揭示胚胎发育过程中关键信号通路的表观遗传调控机理。

1）精子RNA 可作为记忆载体将获得性性状跨代遗传

越来越多的证据显示，随着生活环境和饮食结构的巨大改变，高脂饮食导致的肥胖等代谢性疾病，可以“记忆”在精子中并遗传给下一代，导致后代肥胖。这种获得性遗传形式对人类繁衍及后代健康具有深远的影响。精子介导的这种获得性遗传机制涉及DNA序列之外的表观遗传信息在精子中的存储及传递，破解这类表观遗传信息是本领域的一个主要挑战。

中国科学院动物研究所周琪、段恩奎与中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所翟琦巍合作，基于高脂肪饮食小鼠模型，发现精子中一类来源于tRNA 的5'端序列的、大小富集在30~34 nt的小RNA（tsRNAs），在高脂饮食下发生了表达谱和RNA修饰谱的显著改变（图1）这种tsRNAs可作为父源信息在受精时进入卵子。分离高脂小鼠精子中的tsRNAs片段并注射到正常受精卵内，可诱导F1子代产生代谢性疾病。高脂小鼠精子的tsRNAs进入受精卵后导致早期胚胎及后代小鼠胰岛中代谢通路基因发生显著改变。

图1 父代获得性代谢紊乱性状通过精子RNA 向F1 代传递（图片来源：《Science》）

该研究第一次从精子RNA角度为研究获得性性状的跨代遗传现象开拓了全新的视角，提出精子tsRNAs是一类新的父本表观遗传因子，可介导获得性代谢疾病的跨代遗传。相关研究结果发表在2016年1月22日《Science》[351(6271): 397-400]。

2）构建出世界上首个非人灵长类自闭症模型

自闭症（也称孤独症）是一类多发于青少年的发育性神经系统疾病，患者表现出社交障碍、重复性刻板动作等行为异常，目前尚无有效的药物治疗及干预方法。近年来世界各国均发现自闭症的患病率逐年升高，引起社会各界广泛关注。中国作为人口大国，预计全国自闭症患者近千万。

中国科学院上海神经科学研究所仇子龙研究组与非人灵长类平台孙强团队合作，通过构建携带人类自闭症基因MECP2 的转基因猴模型并对转基因猴进行分子遗传学与行为学分析，发现MECP2 转基因猴表现出类似于人类自闭症的刻板动作与社交障碍等行为。首次在灵长类中成功通过精巢异体移植的方法加快猴类繁殖周期，历时三年半得到了携带人类MECP2 基因的第二代转基因猴（图2），且发现其在社交行为方面表现出了与亲代相同的自闭症样表型。这是世界上首个自闭症的非人灵长类模型，为深入研究自闭症的病理与探索可能的治疗干预方法做出了重要贡献。相关研究结果发表在2016 年2 月4 日《Nature》[530(7588):98-102]。

图2 携带人类自闭症基因MECP2 的转基因猴（图片来源：《Nature》）

3）提出基于胆固醇代谢调控的肿瘤免疫治疗新方法

T 细胞介导的肿瘤免疫治疗是治疗肿瘤最有效的4种武器之一，在临床上已取得了巨大的成功。但现有的基于信号转导调控的肿瘤免疫治疗手段只对部分病人有效，因此急需发展新的方法让更多病人受益。

中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所许琛琦、李伯良与合作者从全新角度研究了T细胞的肿瘤免疫应答反应，认为通过调控T细胞的代谢检查点可改变其代谢状态，使其获得更强的抗肿瘤效应功能。鉴定出胆固醇酯化酶ACAT1是调控肿瘤免疫应答的代谢检查点，抑制其活性可以增强CD8+T细胞的肿瘤杀伤能力,其主要机理是CD8+T细胞质膜胆固醇水平明显增加，帮助T细胞抗原受体簇和免疫突触的高效形成（图3）。他们还发现ACAT1抑制剂Avasimibe（辉瑞公司开发的用于治疗动脉粥样硬化相关疾病的药物，已进行了III期临床试验）具有很好的抗肿瘤效应，并能与现有的临床药物PD-1 抗体联合治疗来获得更好的肿瘤免疫治疗效果。研究开辟了肿瘤免疫治疗的一个新领域，证明了代谢调控的关键作用；还发现了ACAT1这一新的治疗靶点，拓展了ACAT1小分子抑制剂的应用前景，为肿瘤免疫治疗提供了新思路与新方法。相关研究结果发表在2016年3月31日《Nature》[531(7596):651-655]。

图3 抑制ACAT1 增强CD8+T 细胞的肿瘤杀伤功能（图片来源：中国科学院

上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所）

4）首次在原子尺度揭示水的核量子效应

水分子的全量子化效应被认为是揭开水的奥秘所需要解答的关键问题之一，已困扰科学界几十年。它包括电子量子化、核量子化（原子核的质量比电子要大许多，一般情况下原子核的量子效应可以忽略。但氢是1号元素，核质量很小，因此氢核的活动不能仅仅用经典力学解释，亦要重视其量子特性——量子隧穿和量子零点运动）及核量子化对电子量子态的影响。过去的研究只局限在电子量子化的层面,而后两部分基本被忽略了。

北京大学物理学院王恩哥和江颖研究组与合作者，在相关实验技术和理论方法上分别取得突破：发展了一套“针尖增强的非弹性电子隧穿谱”技术，获得了单个水分子的高分辨振动谱，并由此测得了单个氢键的强度；开发了基于第一性原理的路径积分分子动力学方法，实现了对电子量子态和原子核量子态的精确描述。基于此，在国际上率先测定了氢键的量子成分，首次在原子尺度揭示了水的核量子效应（图4）。研究结果表明，氢键的量子成分可远大于室温的热能，氢核的“非简谐零点运动”会弱化弱氢键，强化强氢键，这个物理图像对于各种氢键体系具有相当的普适性。该工作是对“氢键的量子成分究竟有多大”这一物质科学基本问题的首次定量解答，澄清了学术界长期争论的氢键的量子本质，将有助于理解水和其他氢键体系的很多反常特性。相关研究结果发表在2016 年4 月15 日《Science》[352(6283): 321-325]。

图4 利用扫描隧道显微镜测量水的量子效应的示意（a）及为单个水分子的非弹性电子隧穿谱（b）（图片来源：北京大学）

5）实验证实马约拉纳费米子的存在

马约拉纳费米子是一种与其反粒子完全相同的特殊费米子，它不仅关系到超对称理论和暗物质，而且是拓扑量子比特的最优载体，在量子计算领域有巨大应用前景，一直是物理学界的研究热点。2012 年，上海交通大学物理与天文系贾金锋研究组首先采用创新的设计和材料生长方法，制备出了自然界中不存在的拓扑超导材料，即马约拉纳费米子的载体。最新的理论预言凝聚态中的马约拉纳零能模（即马约拉纳费米子）可诱导产生自旋选择性Andreev反射（SSAR），这种新奇的磁特性可以用来探测马约拉纳零能模。

在前期工作的基础上，贾金锋（图5）研究组与南京大学物理学院李绍春以及浙江大学物理学系张富春等合作，采用自旋极化扫描隧道显微镜/谱，探测了人造拓扑超导体Bi2Te3/NbSe2异质结中由马约拉纳零能模产生的SSAR。观测结果显示，当扫描隧道显微镜的针尖极化与外部磁场方向一致时，量子涡旋中心隧道微分电导的零能峰要明显高于方向不一致的情况。这种自旋依赖性隧道效应提供了马约拉纳零能模的直接证据，揭示了其零能量模态之外的磁特性。该工作在实验上确定性证实马约拉纳零能模的存在，还提供了一个识别和调控的方法，使马约拉纳零能模在拓扑量子计算方面的应用成为可能。相关研究结果发表在2016 年6月24 日《Physical Review Letters》[116(25): 257003]。

图5 贾金峰在实验室捕获马约拉纳费米子（图片来源：《中国科学报》）

6）揭示RNA 剪接的关键分子机制

RNA剪接是地球上所有真核生物从DNA到蛋白质信息传递这一“中心法则”的关键一环。通过剪接反应，前体信使RNA中的内含子被剔除、外显子连接起来形成成熟的信使RNA，进一步才能被翻译成蛋白质。人类已知的遗传疾病中大约35%是由RNA剪接异常导致的。RNA剪接的化学本质是前体信使RNA经历2步转酯反应完成剪和接2个关键步骤，每一步都需要由一个巨大的动态分子机器——接体催化完成。因此，获取分子量达200万道尔顿以上的剪接体在组装、激活、催化反应过程中各个状态的高分辨率空间三维结构是理解RNA剪接分子机制的必经之路，也是结构生物学界最富挑战性的课题。过去30年，这一生命科学基础研究的核心领域进展缓慢。

清华大学生命科学学院施一公实验室针对这一重大科学难题，创新性地利用酵母内源性蛋白提取获得了性质良好的样品，并利用单颗粒冷冻电子显微镜技术，继2015年率先报道裂殖酵母剪接体的结构之后，在2016年取得重大突破，相继解析了3个关键工作状态下剪接体的近原子分辨率结构（即3.5 ?的激活状态剪接体Bact complex、3.4 ?的第一步催化反应后复合物C complex以及4.0 ?的第二步催化激活状态下的C*complex，图6）以及一个剪接体组装过程中重要复合物的高分辨率结构（即3.8 ?的预组装复合物U4/U6.U5 tri-snRNP）。这4项进展先后发表在2016年的《Science》[351(6272): 466-475; 353(6302):895- 904;353(6302): 904- 911;355(6321): 149-155]。这4 个高分辨率结构所代表的剪接体状态，基本覆盖了RNA剪接的关键催化步骤，从分子层面解释了剪接体执行RNA剪接的机制，极大地推动了RNA剪接这一基础研究领域的发展。

图6 C* complex 三维结构示意图（图片来源：清华大学）

7）PandaX-II 实验对暗物质粒子特性给出迄今最强的限制

暗物质是宇宙中不参与“电磁”和“强”相互作用的全新未知物质，是普通物质的5倍多。揭开暗物质微观粒子本质是21世纪物理与天文学最重要的科学目标之一。根据目前的主流理论，暗物质很可能是一种超出粒子物理标准模型的“弱相互作用重粒子”。30年来，国际上多个实验团队在深部地下实验室对这类暗物质开展了直接探测，并通过不断提高探测灵敏度来逐步逼近预言的暗物质粒子存在的参数空间。

上海交通大学季向东和刘江来领导的PandaX-II 合作组成功研制了目前国际上正在运行中的最大规模的、500 kg 级的“ 二相型”液氙暗物质探测器（图7），实现了同类仪器中的最高探测效率和最低噪声水平。PandaXII探测器于2016年3 月开始在四川凉山地区世界最深的中国锦屏地下实验室运行并采集数据。在首个运行期33000 kg·d的国际最大曝光量下，得到了暗物质与质子和中子的散射截面小于2.5×10-46cm2的最强限制，以高置信度排除了暗物质粒子与普通物质通过传递标准模型粒子相互作用的可能性。相关研究结果以封面文章的形式发表在2016年9 月16 日《Physical Review Letters》[117(12): 121303]。

图7 500 kg 级液氙探测器（图片来源：上海交通大学微信公众号）

8）揭示水稻产量性状杂种优势的分子遗传机制

不断提高谷物产量以保障全球粮食安全是作物遗传育种的长期目标。杂种优势是指通过杂交后代展现出比父本和母本具有更优势性状的现象，是一种重要的作物育种策略。

为揭示水稻产量性状杂种优势的遗传基础，中国科学院上海生命科学研究院植物生理生态研究所韩斌和黄学辉研究组与中国水稻研究所杨仕华合作，对17 套代表性杂交水稻品系的10074份F2代材料进行了基因型和表型性状分析（图8）。系统鉴定了与水稻产量杂种优势相关的遗传位点，并将现代杂交水稻品系鉴定为3个群系，代表了不同的杂交育种体系。研究发现，虽然在所有杂交稻中没有完全相同的与杂种优势相关的遗传位点，但在同一群系内，都有少量来自母本的基因位点通过不完全显性的机制对大部分杂种的产量优势有重要贡献。这一发现将有利于进行高效的杂交优化配组，以快速获得具有高产、优质和抗逆的杂交品种。相关研究结果发表在2016 年9月29 日《Nature》[537(7622):629-633]。

图8 针对10074 份F2 代材料进行的大规模测序后的基因分型与遗传（图片来源：《Nature》）

9）在玻色-爱因斯坦凝聚态中实现二维自旋-轨道耦合

自旋-轨道耦合是量子物理学中基本的物理效应，它在拓扑绝缘体、拓扑超导体等当前凝聚态物理中最重要的前沿领域扮演了核心角色。然而在固体材料中做精确的研究受到了复杂环境的限制。超冷原子具有环境干净、高度可控的优势，由激光诱导的自旋-轨道（SO）相互作用的超冷原子提供了一个传统固体之外的理想研究平台，是当前量子模拟领域中的最重要的方向之一。

中国科学技术大学合肥微尺度物质科学国家实验室潘建伟、陈帅等组成的实验小组与北京大学物理学院刘雄军理论小组等合作，理论提出并实验实现了铷-87玻色爱因斯坦凝聚气体中的二维自旋-轨道耦合，构造了非平凡拓扑能带并测定了其新奇的性质。他们利用的全新拉曼光晶格技术具有天然的稳定性，不需要对光学势垒进行锁相或精细的调谐，且体系的加热可被很好地控制。实验中观察到了在二维和一维之间可连续调谐的自旋-轨道耦合，并通过原子云在自旋结构和动量空间的分布观察到了能带的拓扑相变（图9），该工作将对冷原子和凝聚态物理研究产生重大影响，基于此工作可研究全新的拓扑物理，包括固体系统中难以观察到的玻色子拓扑效应等，为超冷原子量子模拟开辟了一条新道路。相关研究结果发表在2016年10月7日《Science》[354(6308): 83-88]。

图9 实验观察到了在二维和一维之间可连续调谐的自旋-轨道耦合（图片来源：《Science》）

10）揭示胚胎发育过程中关键信号通路的表观遗传调控机理

动植物从单细胞受精卵发育成为高度复杂的生物体是一个奇妙的过程。哺乳动物基因组DNA中的5-甲基胞嘧啶（5mC）是一种稳定存在的表观遗传修饰，通过DNA甲基转移酶（DN?MTs）催化产生。近年来研究发现，TET双加氧酶家族蛋白可以氧化5mC，从而介导DNA发生去甲基化。虽然DNA甲基化在哺乳动物基因组印记和X染色体失活等过程中具有非常重要的作用，但是DNA甲基化及其进一步氧化修饰在小鼠胚胎发育过程中的功能意义还知之甚少。

中国科学院生物化学与细胞生物学研究所徐国良研究组与美国威斯康星大学孙欣、北京大学汤富酬等合作，利用生殖系特异性敲除小鼠得到Tet基因三敲除胚胎，通过一系列形态发育特征的检测，结合基因功能互补分析，解析了TET缺失造成胚胎死亡的机制，发现了TET三个成员之间功能上相互协作，介导的DNA 去甲基化与DNMT介导的DNA甲基化相互拮抗，通过调控Lefty-Nodal信号通路控制胚胎原肠运动（图10）。该工作从长期困扰发育生物学领域的基本重大问题出发，着眼于人类新生儿出生缺陷的可能机理和防治，第一次系统地揭示了胚胎发育过程中关键信号通路的表观遗传调控机理，为发育生物学的基本原理提供了崭新的认识。相关研究论文发表在2016 年10 月27 日《Nature》[538(7626):528-532]。

图10 原肠运动过程中TET 和DNMT3 在Lefty-Nodal 反馈调控环路中的功能示意（图片来源：中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所）

致谢 本次遴选中，“重大科学进展”的30项候选条目，是从科学技术部基础研究管理中心主办，《中国基础科学》、《科技导报》、《中国科学院院刊》、《中国科学基金》、《科学通报》协办的2016 年度“中国科学十大进展”候选条目中产生的，特此感谢！ （责任编辑 刘志远）

本文作者：陈广仁，刘志远，田恬，祝叶华

作者单位：《科技导报》编辑部

注：本文发表在2017年第3期《科技导报》，欢迎关注。