AbMole科研-TPCA-1-Gold Nanocage靶向联合治疗炎症性关节炎的体内治疗

AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是：TPCA-1-Gold Nanocage 靶向联合治疗炎症性关节炎的体内治疗。

类风湿性关节炎 (RA) 是一种目前无法治愈的自身免疫性疾病。抑制炎症可防止RA恶化。 2-[(Aminocarbonyl)amino]-5-(4-fluorophenyl)-3-thiophenecarboxamide (TPCA-1) 通过抑制核因子-κ (NF-κB) 信号通路抑制炎症。自 1940 年代以来，基于黄金的疗法已被用于治疗炎症性关节炎。透明质酸 (HA) 是活化巨噬细胞上过度表达的 CD44 受体的靶向配体。因此，本研究探索了基于 TPCA-1、金和 HA 的联合疗法治疗 RA。我们使用金纳米笼 (AuNCs) 加载 TPCA-1，并用 HA 和肽 (P) 修饰负载 TPCA-1 (T) 的 AuNCs，以构建抗炎纳米颗粒 (HA AuNCs/T/P)。使用佐剂诱导的关节炎 (AIA) 小鼠模型研究 HA AuNCs/T/P 的体内抗炎功效。体内分布结果表明，HA-AuNCs/T/P 在 AIA 小鼠发炎的爪子处积累增加并延长。 HA-AuNCs/T/P 治疗可抑制关节肿胀并减轻软骨和骨损伤。通过加载到 HA AuNCs/T/P，TPCA-1 的有效浓度从 20 到 0.016 mg/kg 小鼠大大降低。该研究表明HA-AuNCs/T/P可以有效抑制炎症和减轻AIA小鼠的症状，表明HA AuNCs/T/P在RA治疗方面具有巨大潜力。

TPCA-1（Abmole，M2300，纯度98.74%）是一种IKK-2抑制剂，抑制NF-κB通路，比作用于IKK-1选择性高22倍。在本研究中用于HA-AuNCs/T/P的制备，浓度为50 μg/mL。

Fig. 3. a Experimental schedule of in vivo study. b Images of the right hind paws of AIA mice in each treatment group on day 18 (in each group left image: lateral view of paws, right image: front view of paws). c Body weight of AIA mice during the study.

免疫后第6天，AIA小鼠出现脚趾和爪子肿胀、发红、红斑等炎症症状，踝关节活动度下降。 分别静脉注射TPCA-1、AuNCs、AuNCs/T/P和HA AuNCs/T/P进行治疗。在治疗过程中，小鼠的体重不断增加，表明健康状况良好（图3c）。

与未处理和 TPCA-1 处理的小鼠相比，AuNCs/T/P 和 HA-AuNCs/T/P 处理显著降低了临床关节炎评分和后爪肿胀。在这项研究中，游离的 TPCA-1 治疗几乎没有效果，因为使用了与负载 TPCA-1 的 AuNC 量相等的低浓度（0.016 mg/kg）小鼠。

Fig. 4. Micro-CT images of the paws with a resolution of 18 μm. The top twelve small images showed calcaneus. The bottom six images showed metatarsal bones and phalanx. Bone erosion areas were marked with red arrows

在这项研究中收集了治疗小鼠的右后爪，并分别通过显微 CT 和 H&E 染色分析了骨骼和关节的病理变化。 在相同的重建模式下，建立治疗小鼠的后爪3D模型（图4）。小鼠健康爪中的骨骼致密且表面光滑，而模型爪中的骨骼显示出不可忽略的骨骼损伤。由于炎症，模型组的指骨、指节和脚踝表面粗糙，骨密度降低。TPCA-1 和 AuNCs 处理的爪子显示出不可忽略的骨损伤，如图 4 中的红色箭头所示。但 HA-AuNCs/T/P 处理的爪子在 3D 图像中显示出较少的骨损伤。 因此，HA-AuNCs/T/P 处理具有骨保护作用，这与图 3 中的数据一致。

鸣谢：Ziyi Wang, et al. AAPS PharmSciTech. 2020 Nov 2;21(8):298.