生化所两PI发表PNAS文章 解析DNA甲基化

摘要： 来自中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所，络玛·林达大学(Loma Linda University) 的研究人员发表了起始性DNA甲基化发生的分子新机制，这从功能上揭示了组蛋白H3K4甲基化与DNA甲基化之间的直接联系，加深了人们对DNA甲基化发生机制的认识。这一研究成果公布在《美国国家科学院院刊》PNAS杂志上。

生物通报道：来自中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所，络玛·林达大学(Loma Linda University) 的研究人员发表了起始性DNA甲基化发生的分子新机制，这从功能上揭示了组蛋白H3K4甲基化与DNA甲基化之间的直接联系，加深了人们对DNA甲基化发生机制的认识。这一研究成果公布在《美国国家科学院院刊》PNAS杂志上。

领导这一研究的是上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所周金秋研究员和徐国良研究员，前者早年毕业于南京大学生物系，1997年获得迈阿密大学医学院生物化学与分子生物学系博士学位，主要从事端粒与细胞衰老方面的研究，而徐国良研究员早年毕业于浙江大学(原杭州大学)，近年主要从事动物发育(包括胚胎与成体干细胞分化)过程中DNA甲基化及组蛋白修饰在基因表达调控中的作用及其分子机理的研究。

DNA甲基化对哺乳动物的基因组具有重要调控作用，在哺乳动物细胞中普遍存在，参与转录调控、细胞分化等许多重要的生物学过程，但目前关于DNA甲基化的发生机制尚不清楚。

在这篇文章中，研究人员用酿酒酵母作为研究系统，在本身不存在甲基化的酵母基因组上建立DNA甲基化谱式，揭示了组蛋白H3 N端尾部对于DNA甲基化不可或缺的作用。进一步研究发现，辅助因子Dnmt3L能通过其PHD结构域与第四位赖氨酸未甲基化的组蛋白H3发生相互作用，进而招募DNA甲基转移酶Dnmt3a到靶位点发生起始性DNA甲基化。这一研究首次从功能上揭示了组蛋白H3K4甲基化与DNA甲基化之间的直接联系，加深了人们对DNA甲基化发生机制的认识。

Dnmt3L是目前已知的唯一的起始性甲基转移酶的正调控因子，而且对起始性甲基化活性的靶向性具有重要的影响。在人类中，甲基转移酶Dnmt3a的酶活缺陷可以导致一种常染色体隐性遗传疾病-ICF综合症。

研究人员在之前的研究中曾发现在早期胚胎发育过程中，Dnmt3L的启动子受到了DNA甲基化调控。体外和体内的实验结果表明，Dnmt3a'' -3b'' -3L都参与了这一过程。其中Dnmt3b是起主要作用的甲基转移酶，而Dnmt3L则作为重要的调控因子。进一步的研究表明，在携带Dnmt3b点突变的ICF模型小鼠中，Dnmt3L的启动子发生了严重的低甲基化。在人类ICF患者中也发现了DNMT3L的低甲基化现象，这提示DNMT3L的调控异常可能参与了ICF综合症的疾病发生过程。

在这一研究基础上，研究人员提出了一个起始性甲基化活性的自调控模型，并且将这一研究进行了扩展，进一步发现了组蛋白H3K4甲基化与DNA甲基化之间的直接联系，即辅助因子Dnmt3L能通过其PHD结构域与第四位赖氨酸未甲基化的组蛋白H3发生相互作用，进而招募DNA甲基转移酶Dnmt3a到靶位点发生起始性DNA甲基化。