先进通量 News Letter 第十三期 [2009-06-24]电子信息

对microRNA调控因子本身的调控

      小RNA对基因表达的发展和调控有着深远影响，2005年科学家发现，人类基因组中大约有三分之一负责蛋白质合成的基因是由一类微小的RNA控制的。那么它们自己的表达同样一定仅限于在正确的时间出现在正确的细胞中的正确的层面上。
      Michael Rosenfeld 和Witold Filipowicz的实验室之间的一个合作课题组报告说，RNA结合蛋白KSRP（“KH-型剪接调控蛋白”的缩写）调控一个亚组的微RNA的前体加工。如果这一调控机制被破坏，其效应在增殖、分化和凋亡上就可以被看到。所以，KSRP既参与mRNA的周转，又参与促进mRNA的表达。这项工作揭示了 mi-RNA在调控基因表达上的复杂性的另一个层面。
 

拷贝数变异与肿瘤形成有关

      “拷贝数变异”(CNVs) 和“单核苷酸多态性”(SNPs)是人类表型变异的两个重要潜在来源。此前，只有SNPs被与癌症关联起来，但对胚系 DNA剂量是人类多样性一个关键组成部分这一观点之认可程度的不断提高，使人们想到这样一个可能性：CNVs可能也影响对于这种癌症的易感性。
      现在，Disklin等人报告说，染色体1q21.1上的一个常见CNV与儿童癌症“成神经细胞瘤”有关，而且这一CNV内的一个转录体(以前我们不知道的“成神经细胞瘤”断点家族基因NBPF23)也参与了肿瘤形成的早期阶段。

      一份报告说，抗氧化剂根皮素——一种在苹果中发现的小分子——可以被整合到一种皮肤涂剂中，而且可能提供一种经皮给药的基因疗法。
      Martin Fussenegger及其同事使用了一种基于凡士林的含有根皮素的涂剂调整了这组科学家改造、封装并插入到小鼠皮肤下面的一个复杂基因网络的表达。这个基因网络来自细菌和病毒蛋白质，而且是以这样一种方式建立的，即增加根皮素的剂量将会减少标记蛋白SEAP的产量。通过调整涂剂中根皮素的浓度，这组科学家可以控制插入的网络表达SEAP的数量。对含有这个被改造的网络的小鼠培养细胞进行的实验室测试表明，根皮素减少并最终停止了SEAP的制造。
      进一步的测试显示了在其它哺乳动物和人类细胞培养中的类似结果。这组作者说，根皮素在体内的迅速降解、再加上它已知的安全记录，让它成为了控制基因疗法中的基因表达的有潜力的候选。

      癌症患者常遭受剧烈疼痛折磨，而现有药物常常不能有效镇痛。德国研究人员日前报告说找到了癌症产生剧痛的原因，有望帮助癌症患者缓解疼痛。
      德国海德堡大学药理学研究所16日发表新闻公报说，研究人员在检查实验鼠身上的肿瘤释放哪些信号物质时，发现了两种特殊的分子。通过电极检测，发现癌变组织周围的神经细胞与这些分子接触后变得对压力特别敏感。现实生活中，癌症患者常常因为碰到肿瘤部位而感到疼痛。肿瘤生长本身也会产生压力，从而引发疼痛。此外，癌细胞似乎也利用这些特殊分子来促进自己的生长。
      在进一步的动物实验中，研究人员通过注射抗体蛋白质，封锁了神经细胞与肿瘤释放的信号物质的接触点，结果癌变组织周边神经细胞的敏感性和肿瘤的生长速度都有所下降。下一步研究人员将验证在人体肿瘤部位采取类似措施是否也能起到镇痛的效果。

      中国科学院遗传与发育生物学研究所杨崇林实验室以秀丽线虫为模式，探索蛋白质精氨酸甲基化这一重要的蛋白质翻译后修饰方式在调控DNA损伤诱导的细胞凋亡方面的作用机制。
      通过研究发现哺乳动物II型蛋白质精氨酸甲基转移酶PRMT5在线虫中的同源物，即线虫的PRMT-5，参与调控DNA损伤引起的细胞凋亡。在 prmt-5基因缺失的突变体中，DNA损伤可诱导过量的细胞凋亡。这一过量细胞凋亡缘于依赖于转录因子CEP-1(线虫中肿瘤抑制因子p53的同源物)的凋亡起始因子EGL-1(促凋亡因子Puma和Noxa等的同源因子)的表达上调。该研究进一步发现哺乳动物细胞的转录协助因子p300在线虫中的同源蛋白CBP-1也参与了prm-5突变体中egl-1的过量表达。蛋白质互作分析发现PRMT-5可与CEP-1和CBP-1形成复合体，并能够甲基化修饰CBP-1。因此PRMT-5可能通过CBP-1对CEP-1的转录活性进行负调控, 从而使有机体避免在DNA损伤后发生过量细胞凋亡。
      此前有发现PRMT5在多种肿瘤细胞中表达量增高，但其与肿瘤发生之间的因果关系还甚为模糊。因此，这一研究结果将为人们深入了解蛋白质精氨酸甲基转移酶在肿瘤发生中的作用机制提供新的思路。

      北京生命科学研究所朱冰实验室发现人KMT3a复合物在维持体内三甲基化H3K36水平中的作用。
      真核生物中，DNA的转录发生在染色质模板上。染色质的基本单位是由DNA缠绕组蛋白八聚体组成的核小体。核小体及其共价修饰能影响所在DNA的转录。
      组蛋白H3第36位赖氨酸的甲基化(H3K36me)与活跃转录的基因相关。酵母中，组蛋白甲基化酶KMT3介导的H3K36甲基化招募一个组蛋白去乙酰化复合物，Rpd3s，确保了转录起始的精确性。本文报道人KMT3a (也叫HYPB 或hSet2)复合物的纯化工作，和一个高等真核生物特有的亚基HnRNP-L (Heterogeneous nuclear RiboNucleoProtein L)的鉴定。KMT3a在体外单独具有组蛋白甲基化酶的能力，但是HnRNP-L在体内有重要作用。而且，虽然KMT3a在体外可以产生单、二和三甲基化产物，但是在体内针对KMT3a或HnRNP-L的RNA干涉导致H3K36三甲基化水平的整体下降，而不影响其它的修饰水平。本研究为进一步了解组蛋白修饰和转录调控提供了基础。