机体对内毒素的致热耐受现象研究进展

机体对内毒素的致热耐受现象已有较多研究。发生耐受机体的单核细胞CD14和CD18表达并无明显异常，LPS与CD14的亲和力也无改变，但产生的内源性致热原包括IL-1，IFN，TNFα，IL-6明显减少。进一步研究发现，耐受机体的单核细胞并非因为在LPS反复刺激下发生了功能耗竭而失去反应能力，因为此时IL-10，TNF Ⅱ型受体及NF-κB的P50等的表达均增强。

一般认为，在细胞水平上，发热耐受的机制可能包括：

①反复注射LPS可刺激机体产生中和抗体，脂蛋白等，加速LPS的清除。

②虽然单核细胞的CD14和CD18表达正常，但LPS的生物信号传入发生了变化。表现在正常情况下LPS激活产致热原细胞，诱导胞浆内蛋白磷酸化，使NF-κB抑制因子IκB从复合体上脱离，P50-P65-κB异二聚体进入核内，与编码基因上游启动子的相应序列结合，启动细胞因子基因表达内源性致热原。而发生耐受时，NF-κB的P50表达大大增加，入核的不是P50-P65-κB异二聚体而是P50-P50-κB同源二聚体。P50-P50-κB无激活细胞因子基因表达的作用，反而对多种内源性致热原基因的表达产生抑制作用。

③IL-10是TNFα的内源性拮抗物，耐受细胞IL-10表达增强能抑制促炎性细胞因子的生成并拮抗其生物活性。

④耐受细胞的糖皮质激素受体上调，对促炎细胞因子的自身激活级联反应有阻断作用。

⑤由于可溶性TNFⅡ型受体增加，结合与灭活了循环的TNFα，降低了其致热效应。

由内毒素诱导产生的内源性致热原特别是IL-1不存在致热耐受性，给动物反复注射均能保持相似的发热反应，早年常用此作为鉴别是否有内毒素污染的简易方法。目前已有多种内毒素定性和定量方法在实验研究和临床检验中广泛使用，但作为热原检定的兔法，仍然是最经典和最广为接受的方法，在各国药典中保留其权威地位。