胰岛素抵抗内毒素血症的详细机制

内毒素血症，糖代谢异常最主要原因与机体对胰岛素作用的耐受（tolerance）相关。给予健康自愿者静脉注射LPS（20 U/kg体重）的高胰岛素血症的血糖钳夹试验，观察LPS对组织胰岛素敏感性和葡萄糖利用的影响，发现开始120 min除了模仿对细菌感染的发热、心悸、中度动脉血压降低的全身炎症反应综合征（SIRS）外，同时葡萄糖摄取利用增加64.1±12.0%，但以后逐渐降低，并持续420min后。葡萄糖利用减少与非氧化葡萄糖消耗和血乳酸产生增加相关。同时对胰岛素依赖的剂量增加，出现胰岛素耐受（抵抗）。

内毒素血症引起胰岛素抵抗的详细机制尚未完全清楚，可能涉及三个不同层次：

（1）内毒素可干扰体内糖激素之间的平衡和刺激炎症细胞因子产生引起细胞对胰岛素的敏感性降低，进而影响糖代谢。狗及大鼠给予内毒素后血浆胰岛素、胰高血糖素和儿茶酚胺水平明显升高，但胰岛素与胰高血糖素比值则降低。胰高血糖素和儿茶酚胺可以明显拮抗组织对胰岛素的敏感性。

（2）外周组织（尤其是骨骼肌）对胰岛素的反应性明显降低。急性内毒素血症大鼠骨骼肌葡萄糖利用的胰岛素剂量反应曲线明显右移。胰岛素刺激肌肉对葡萄糖摄取减少，葡萄糖清除能力降低，肝糖原合成减少。而糖原分解正常。临床资料表明，Ⅱ型糖尿病并发感染时，胰岛素注射剂量往往增大，表明胰岛素抵抗加重。

（3）胰岛素受体信号传递缺陷。脓毒血症大鼠肌肉胰岛素剂量效应曲线下移而胰岛素受体数目往往不变，表明存在胰岛素受体后缺陷。内毒素休克大鼠骨骼肌胰岛素受体（IR）、胰岛素受体底物-1（IRS-1）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）含量不变。基础状态其磷酸化能力正常，但胰岛素刺激的磷酸化程度明显下降。

内毒素血症出现胰岛素受体信号传递缺陷与多种细胞因子产生有关，特别是TNFα和NO在胰岛素抵抗中起重要作用。TNFα可激活PKC等多种丝/苏蛋白激酶阻止IR和IRS-1磷酸化或是活化特异性磷蛋白磷酸酶使IR或IRS-1去磷酸化，从而干扰胰岛素受体信号传递。NO对内毒素血症糖代谢异常和胰岛素抵抗有重要意义。NO可抑制胰岛素刺激的肝脏糖原合成作用，同时还能抑制胰岛素刺激的肌肉葡萄糖摄取。TNFα和（或）NO均能诱导GluT1表达，刺激基础状态葡萄糖摄取，但抑制胰岛素敏感的GluT4表达，从而抑制肌肉和脂肪组织胰岛素刺激的葡萄糖摄取。NO还可选择性对胰岛β-细胞损伤，通过对DNA亚硝基化和脱氨基作用引起DNA断裂或使脱氧核糖核酸还原酶R2亚基的Fe氧化，使该酶活性受抑制而影响 DNA修复，引起β-细胞凋亡。

内毒素一方面可诱生胰岛β-细胞促因子（β-cell tropic factor）促进胰岛素分泌引起高胰岛素血症，另方面内毒素又可诱导居留于胰岛的单核/巨噬细胞表达iNOS。产生过量NO，损伤β-细胞胰岛素合成与分泌的功能，最终导致胰岛素抵抗和糖代谢障碍。